Базисная противовоспалительная терапия. Противовоспалительная терапия острых респираторных заболеваний Что такое противовоспалительная терапия

Страница 6 из 13

ГЛАВА V
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ДИФФУЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
Средства, используемые в лечении системной красной волчанки, системной склеродермии и ревматоидного артрита, представляют собой весьма неоднородную группу. Они были подобраны в основном эмпирически, и лишь в последнее время успехи в изучении механизмов развития этих заболеваний сделали возможным более целенаправленный поиск методов патогенетической терапии. Медикаментозная коррекция развивающихся при этих заболеваниях иммунных нарушений может осуществляться путем подавления иммунного ответа или устранением иммунорегуляторного дисбаланса при помощи иммуномодуляторов. Медикаментозная иммуносупрессия глюкокортикоидами широко применяется в клинической практике.

НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

В лечении ревматических заболеваний применяют различные лекарственные препараты, среди которых первое место занимают нестероидные противовоспалительные препараты. Они являются китом ревматологии. Исторически это наиболее старая группа лекарственных средств. Количество их постоянно растет. Огромное место занимают эти препараты в лечении ревматоидного артрита. По противовоспалительной активности они, несомненно, уступают иммуносупрессорам, ввиду чего их роль в лечении системных ревматических болезней гораздо скромнее.
Группа нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) неоднородна как по химическому строению, так и по противовоспалительному эффекту. Сопоставление значений
М. X. Таова, Е. X. Taota средних, эффективных доз, характеризующих противовоспалительный эффект на моделях острого экссудативного воспаления, позволяет расположить их по силе действия в следующей последовательности: индометацин > флюрбипрофен > ортофен пирксикам > напроксен > бутадион > ибупрофен > аналгин
амидопирин > аспирин.
Противовоспалительный эффект их обусловлен механизмом ингибирования фермента циклооксигеназы, которая запускает реакции синтеза простогландинов из арахидоновой кислоты. Однако этим не исчерпывается их действие. НПВП вызывают лечебный эффект при адъювантной болезни - одной из наиболее адекватных моделей коллагенозов человека, рассматриваемой в качестве эквивалента иммунного воспаления. При лечении ортофеном крыс с артритом, индуцированным адъювантом Фрейнда, было отмечено уменьшение выраженности артрита. При гистохимическом исследовании тканей синовиальной оболочки суставов наблюдалось снижение пролиферации синовиальных клеток, отека и плазмоцитарной инфильтрации периартикулярных тканей, торможение развития периостального остеогенеза.
Наиболее важными механизмами противовоспалительного действия нестероидных противовоспалительных препаратов являются следующие: уменьшение проницаемости капилляров, уменьшающее экссудативные проявления воспаления, стабилизация мембран лизосом, препятствующая выходу в клетку и за ее пределы лизосомных гидропаз, торможение выработки макроэргических соединений (прежде всего АТФ) в процессах окислительного и гликолитического фосфорилирования. Также отмечается модификация субстрата воспаления, то есть некоторое изменение молекулярной конфигурации тканевых компонентов, препятствующее вступлению их в реакцию с повреждающими факторами. Оказывают эти препараты и цитостатическое действие, приводящее к торможению пролиферативной фазы воспаления и уменьшению поствоспалительного склеротического процесса, поскольку коллаген синтезируется фибробластами. Высказывавшееся ранее предположение о стимуляции нестероидными противовоспалительными препаратами выработки эндогенных глюкокортикостероидов подтверждения не нашли.
НПВП не обладают непосредственным влиянием на иммунную систему, однако могут иметь вторичное иммунодепрессивное действие, поскольку снижение капиллярной проницаемости затрудняет контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном, а антител - с субстратом.
Особенно значимо вызываемое нестероидными противовоспалительными препаратами торможение синтеза или инактивация медиаторов воспаления, к которым относятся лекотриены, гистамин, серотонин, брадикинин, продукты иммунных реакций.
Снижение синтеза простагландинов достигается блокадой циклооксигеназы. Этот эффект нестероидных противовоспалительных препаратов имеет и отрицательные стороны, в частности, является причиной гастропатий. В настоящее время выявлено, что имеются 2 изо фермента циклооксигеназы: ЦОГ -1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 присутствует во многих структурах в здоровом организме и участвует процессах физиологического синтеза простагаландинов. С ингибированием этого изофермента связано развитие побочных действий нестероидных противовоспалительных препаратов. Напротив, ЦОГ-2 в норме определяется в незначительном количестве, но обнаруживается его большая концентрация в очаге воспаления. Большинство известных препаратов являются неселективными ингибиторами циклоокигеназы. В то время как оптимальным является достижение максимального эффекта при минимальном количестве побочных действий.
Осложнения в виде гастропатий долгое время ограничивали применение нестероидных противовоспалительных препаратов у больных с гастритами и язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки. Потребность в препаратах, не вызывающих гастропатии, привела к созданию селективных ингибиторов ЦОГ-2, таких, как мовалис (мелоксикам).
Путем уменьшения побочных действий нестероидных противовоспалительных средств является использование артротека, состоящего из диклофенака натрия, окруженного мизопростолом. Мизопростол является синтетическим аналогом простагландина Е1, который, попадая в желудок, оказывает гастропротективное действие, после чего начинает действовать диклофенак натрия.
К числу побочных эффектов следует отнести нарушение гемопоэза. В большей степени это относится к производным пиразолона, которые в настоящее время запрещены для клинического применения во многих странах. Однако даже при использовании индометацина описаны случаи агранулоцитоза. Возможно развитие токсической нефропатии и поражений печени.
Сходные токсические реакции могут наблюдаться у новорожденных, матери которых принимали в период беременности нестероидные противовоспалительные препараты. Индометацин входит в перечень препаратов, не рекомендуемых для беременных, так как способен вызывать гипертензию легочной артерии у плода.
Описаны случаи индуцированной волчанки при приеме фенилбутазона и салицилатов.
Направлением, открывающим новые перспективы в лечении диффузных заболеваний соединительной ткани, является системная энзимотерапия. Суть ее - в кооперативном терапевтическом воздействии смеси гидролитических ферментов растительного и животного происхождения. Они обладают противовоспалительным, противоотечным, фибринолитическим и вторично аналгетическим действием.
Метод основан на факте наличия дефицита ферментных систем в очаге воспаления, что является причиной персистенции воспаления с формированием «порочных кругов», извращенных иммунной системой. Восполнение дефицита ферментных систем прерывает патологические реакции. Существует гипотеза, что пусковым моментом в развитии аутоиммунных состояний является эндогенная недостаточность определенных ферментных систем - то есть это терапия заместительная. Особенно важен аспект возможности применения их в комбинации с иммуносупрессорами. Известно, что иммуносупрессоры имеют большое количество побочных реакций. Применение ферментов может позволить снизить дозировки их и, следовательно, уменьшить число лекарственных осложнений. Такими препаратами являются вобэнзим и флогэнзим. Фактом, лимитирующим их применение, является стоимость этих препаратов. Высокая цена их обусловлена использованием при изготовлении дорогостоящих технологий, обеспечивающих всасывание гидролитических ферментов в желудочно-кишечном тракте.
Новой эрой в ревматологии является разработка препаратов, действие которых основано на знании отдельных звеньев патогенеза. К ним относятся препараты, связывающие альфа- фактор некроза опухоли - энбрел (иммунекс, этанерсепт) и инфликсимаб (центокор, ремикад). Результатом является иммуносупрессивный эффект, превосходящий действие золотого стандарта в ревматологии - метотрексата. Однако в качестве побочных эффектов наблюдаются инфекционные осложнения, так как альфа-фактор некроза опухоли является компонентом противоинфекционной защиты.
В поисках более эффективных способов лечения ревматологических заболеваний проводилась трансплантация костного мозга при системной красной волчанке и ревматоидном артрите японскими учеными. Неудачи при этом связывались с возрастом тимуса. Высказывается предположение, что успеха можно добиться, сочетая трансплантацию костного мозга с пересадкой эмбрионального тимуса.
При системной красной волчанке, системной склеродермии и ревматоидном артрите цитостатическото эффекта можно достигнуть без применения иммуносупрессоров с помощью лимфоцитофереза, используя специальные сорбенты (cellsorba).
Есть сообщения о возможности генной терапии при системной красной волчанке и ревматоидном артрите (Sekigama J., 1999).

Противовоспалительная терапия

Как известно, воспаление является нормальной реакцией слизистой оболочки околоносовых пазух, направленной на уничтожение вирусов и бактерий. Это сложная комплексная местная сосудисто-тканевая защитно-приспособительная реакция целостного организма на действие патогенного раздражителя.

Основными компонентами воспаления являются:

• 
  альтерация с выделением медиаторов
• 
  сосудистая реакция с экссудацией
• 
  пролиферация

После фагоцитоза макрофагом бактериального антигена, происходит его разрушение, сопровождающееся выделением свободных радикалов и повреждение ими тканей.

В ответ на это высвобождаются медиаторы воспаления, в свою очередь вызывающие пролиферацию лейкоцитов, активацию Т-лимфоцитов и дальнейшее усиление воспаления.

К основным медиаторам воспаления (а в настоящий момент их известно более 50) относят гистамин, простогландины, лейкотриены и цитокины. И простагландины и лейкотриены являются конечным продуктом метаболизма фосфолипадов клеточной мембраны. На первом этапе под воздействием фосфолипазы А 2 происходит метаболизм фосфолипидов клеточной мембраны до арахидоновой кислоты.

В дальнейшем циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты приводит к образованию простагландинов и тромбоксана, а липооксигеназный - к образованию лейкотриенов.

К провоспалительным цитокинам воспаления относятся интерлейкины (IL 1 , IL 3 , IL 4 , IL 5 , IL 6), фактор некроза опухолей (TNF α).

Результатом действия медиаторов воспаления становится усиление кровотока, изменение проницаемости сосудов, увеличение выхода клеток крови через сосудистую стенку с развитием отека . Кроме того респираторные агенты способны вызывать возрастание альфа-адренергической активности симпатических нервных окончаний, с чем связано увеличение образования вязкой слизи, и стимуляцию H 1 -гистаминовых рецепторов, приводящую к увеличению объема секрета за счет притока жидкости из-за повышенного поступления ионов натрия и хлора.

Таким образом, именно воспаление лежит в основе развития клинических симптомов и жалоб пациента с отитом.

Противовоспалительная терапия направлена в первую очередь на блокаду каскада медиаторных реакций, усиливающих воспалительную реакцию. Это ведет к купированию таких основных симптомов воспаления при острых синуситах как боль, отек, расширение сосудов слизистой оболочки околоносовых пазух, чрезмерная экссудация. Поэтому противовоспалительная терапия должна являться непременным звеном терапии острых синуситов (???).

В настоящее время различают два основных направления системной противовоспалительной терапии в целом - это противовоспалительные глюкокортикостероиды и нестероидные противовоспалительные средства.

Не отрицая большое значение глюкокортикостероидов в системной противовоспалительной терапии, следует указать на их полную непригодность в терапии острых синуситов (???). Благодаря своей способности к снижению антибактериальной активность фагоцитов и снижению секреции нейтральных протеаз глюкокортикостероиды ведут к снижению противоинфекционной защиты организма. Поэтому они не должны использоваться в комплексном лечении острого бактериального воспаления околоносовых пазух (???). В то же время, как местные, так и системные глюкокортикостероиды показали свою высокую эффективность в лечении аллергического воспаления (аллергические риниты и риносинуситы) и хронического полипозного риносинусита (за исключением полипозно-гнойной его формы) (???).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) ингибируют биосинтез простагландинов, угнетают активность циклооксигеназы, угнетают перекисное окисление липидов, влияют на кининовую систему. Все это делает их мощным средством в комплексном лечении острого бактериального воспаления околоносовых пазух (???)..

Нестероидные противовоспалительные средства по механизму своего действия делятся на две группы.

Первая группа - активные ингибиторы синтеза простагладинов (ибупрофен, флурбипрофен, диклофенак). Они наиболее активны при остром воспалении.

Вторая группа - сравнительно слабые ингибиторы синтеза простагландинов (индометацин, пироксикам, фенилбутозан). Эти препараты мало активны при остром воспалении, но весьма эффективны при хроническом.

Естественно, при лечении острых синуситов (???) предпочтение отдается препаратам первой группы.

В качестве противовоспалительной терапии неперфаративных острых отитов некоторые авторы предлагают местные глюкокортикостероидные препараты. Эффект от такого назначения может не всегда оправдать ожидания.

Комбинация местных глюкокортикостероидных препаратов и антибиотиков аминогликозиздного ряда прекрасно проявила себя при лечении острых наружных отитов. Это препараты гаразон (гентамицин + беклометозон), софрадекс (фрамецитина сульфа + дексаметазон), полидекса ушная (неомицин + полимиксин + дексаметазон). Такая комбинация позволяет не только эффективно ликвидировать микробную инфекцию, но и быстро купировать явления воспаления, благодаря эффективному действию местного кортикостероида. При остром среднем неперфоративном отите положительный эффект этих препаратов может быть обусловлен только противовоспалительным воздействием кортикостероидного компонента и, как следствие этого - частичным анальгезирующим эффектом. Потенциал же аминогликозидного антибиотика в данном случае остается неиспользованным. Поэтому при острых средних неперфоративных отитах целесообразнее использовать либо местные противовоспалительные препараты, либо противовоспалительные препараты в комбинации с анальгетиками локального действия.

Особняком от двух перечисленных групп системных противовоспалительных препартов стоит фенспирид (эреспал). Механизм действия фенспирида (эреспал) направлен непосредственно на метаболизм арахидоновой кислоты, путем блокирования транспорта ионов кальция, которые необходимы для активации фасфолипазы А 2 , что в свою очередь позволяет одновременно блокировать как образование простагландинов, так и лейкотриенов. В этом заключается важное преимущество фенспирида (эреспал) по сравнению с НПВП, влияющими только на циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты. НПВП не препятствуют накоплению таких сильных провоспалительных медиаторов, как лейкотриены, с чем и связаны их многие побочные эффекты. Важно отметить, что фенспирид (эреспал), не являясь стероидным противовоспалительным средством и обладая тропностью к слизистой оболочке дыхательного тракта, лишен неблагоприятных системных побочных эффектов ГКС.

Фенспирид (эреспал) снижает остроту воспалительного процесса не только посредством влияния на каскад арахидоновой кислоты, но также и за счет антагонизма в отношении гистамина посредством блокады Н 1 - рецепторов и ингибиции 1 – адренергических рецепторов, что способствует уменьшению гиперпродукции вязкого секрета в очаге воспаления. Кроме того, фенспирид (эреспал) оказывает ингибирующее действие на синтез и секрецию цитокинов, особенно на фактор некроза опухоли (TNF). Известно, что TNF усиливает цитотоксичность макрофагов, что с одной стороны, ведет к элиминации патогена, но с другой стороны, вызывает деструкцию тканей. Комплексный противовоспалительный механизм действия Эреспала позволяет быстрее нормализовать мукоциллиарный клиренс.

Эффективный контроль над воспалением способствует более быстрому разрешению основных клинических симптомов поражения уха.

Добавление фенспирида (эреспал) в схему лечения ЭСО позволяет быстрее добиться улучшения слуха, уменьшения чувства заложенности, снижения шума. Эффективность фенспирида (эреспала) подтверждена данными аудиометрии и тимпанометрии. Включение фенспирида (эреспал) в схему лечения пациентов с ЭСО сокращает сроки нормализации слуховых порогов по всей тон-шкале, а также сроки нормализации давления в полости среднего уха и восстановления подвижности барабанной перепонки (тимпанограмма типа А).

Таким образом, противовоспалительная терапия должна являться непременным звеном терапии острых отитов. По месту своего приложения фенспирид (эреспал) разработан специально для слизистых оболочек дыхательных путей, и поэтому при выборе средств системной противовоспалительной терапии острых отитов имеет преимущества перед другими противовоспалительными препаратами.

Системная антибиотикотерапия

Основным методом лечения ОСО, РОСО и ЗОСО является антимикробная терапия , причем первоначальный выбор антибиотика, как правило, бывает эмпирическим. Хотя не все формы ОСО требуют назначения антибиотиков, но лечение антибиотиками снижает риск развития мастоидита и других осложнений. Считается обязательным назначение антибиотиков во всех случаях ОСО у детей младше двух лет, а также пациентам с иммунодефицитными состояниями. Назначение антибиотиков необходимо при ЗОСО и РОСО.

Эмпирический выбор антибиотика должен учитывать спектр типичных возбудителей ОСО, ЗОСО и РОСО, каковыми являются пневмококк, гемофильная палочка, а в некоторых регионах – еще и моракселла . Оптимальным был бы выбор с учетом данных о региональной чувствительности предполагаемых возбудителей к антибиотикам, но в России эти данные не всегда достоверны и доступны лишь в отдельных регионах.

Чувствительность возбудителей ОСО к антибиотикам значительно варьирует в различных регионах. Общей тенденцией является нарастание резистентности пневмококков к пенициллину, макролидам и гемофильной палочки к ампициллину и амоксициллину. У пациентов, которые получали недавно курсы ампициллина, амоксициллина или пенициллина, значительно выше вероятность выделения микрофлоры, продуцирующей бета-лактамазы.

В Центральной части России у S.pneumoniae и H.influenzae, выделенных при ОСО, сохраняется высокая чувствительность к аминопенициллинам и цефалоспоринам: 97,0% штаммов S.pneumoniae чувствительны к амоксициллину, 100% - к к амоксициллину/клавуланату и цефуроксиму; 98% штаммов H.influenzae чувствительны к амоксициллину, 100% -к амоксициллину/клавуланату и цефуроксиму .

Основной проблемой является высокая резистентность пневмококка и гемофильной палочки к ко-тримоксазолу: резистентность отмечена у 35% штаммов S.pneumoniae и 18% H.influenzae .

Изложенное выше показывает, что стратегия использования нового фторхинолона левофлоксацина должна основываться на его применении не только в качестве альтернативного средства лечения внебольничных респираторных заболеваний и мочевых инфекций. Врач может предпочитать его в таких конкретных ситуациях как пожилой возраст больного, недавно проведенные курсы антибиотикотерапии, алкоголизм, нарушения иммунитета, недавняя госпитализация, лечение в условиях дневного стационара и некоторых других случаях, когда фармакодинамические и фармакокинетические преимущества левофлоксацина способны сыграть решающую роль в исходе заболевания важно осуществлять реалистичную сравнительную фармакоэкономическую оценку различных противомикробных средств с учетом всех факторов .

Очевидно также, что в перспективе (после детальных исследований) перечень показаний для левофлоксацина может расшириться за счет других нозокомиальных инфекций, требующих применения парентеральных бактерицидных антибактериальных средств широкого спектра. Поэтому в ряде публикаций последних двух лет высказываются предположения по применению левофлоксацина в схеме лечения острых средних гнойных отитов средний тяжести и тяжелых как препарата, альтернативного традиционным бета-лактамным антибиотикам .

Учитывая широкое распространение ятрогенной антибиотиковой тугоухости в России следует строго запретить назначение любых антибиотиков аминогликозидного ряда при острых средних отитах. Воспалительный процесс в барабанной полости способствует проникновению аминогикозидов в жидкости внутреннего уха и токсическому поражению нейросенсорных клеток.

Секретолитическая терапия

Как уже было показано, в этиопатоненезе острых средних отитов ключевую роль играет дисфункция слуховой трубы. Главным образом в терапии отитов внимание обращает на восстановление воздухопроводящей функции слуховой трубы - адренализация устья, катетеризация, вазоконстрикторные препараты.

Но не менее важной является дренажная функция слуховой трубы. Благодаря согласованным колебаниям ресничек мерцательного эпителия, выстилающих просвет слуховой трубы, происходит эвакуация патологического содержимого из барабанной полости. При отеке слизистой оболочки трубы функции эта полностью утрачивается. К тому же, густой вязкий секрет, заполняющий барабанную полость, с трудом поддается эвакуации.

Аналогичные процессы происходят в околоносовых пазухах при острых синуситах и с успехом купируются с помощью муколитической, секретомоторной и секретолитической терапии. В комплексной же терапии недостаточно разработанным.

Важное значение в лечении синуситов имеют расплавление или размягчение и разжижение вязкого, густого секрета. Прием медикаментов с дифференцированным действием на продукцию секрета, уменьшение вязкости слизи и функцию ресничек позволяет реактивировать нарушенное мукоцилиарное очищение. Лекарственные средства, оказывающие подобный терапевтический эффект, объединяют в группы муколитических, секретомоторных и секретолитических препаратов .

Муколитические препараты изменяют физико-химические свойства секрета путем уменьшения его вязкости. С этой целью применяются смачиватели, снижающие поверхностное натяжение, или ферменты, вызывающие разрыв дисульфидных связей.

К секретомоторным препаратам относят лекарственные средства, которые через различные механизмы, в основном путем усиления моторной активности мерцательного эпителия, повышают эффективность мукоцилиарного очищения. Типичными представителями этой группы являются известные как бронхорасширяющие средства стимуляторы b2-адренорецепторов. Секретомоторным действием обладают также теофиллин, бензиламины и прежде всего эфирные масла.

Секретолитические препараты являются лекарственными средствами, улучшающими эвакуацию слизи путем изменения характера секреции. Эфирные масла растительного происхождения, экстракты различных растений, производные креозота (гваякол) и синтетические бензиламины, бромгексин и амброксол оказывают секретолитический эффект через механизм усиления секреции бронхиальных желез. Сложность фармакологической оценки муколитических, секретолитических и секретомоторных препаратов заключается в том, что до сих пор не имеется надежного метода экспериментального подтверждения их эффективности.

Одним из немногих препаратов этой группы, применяющийся в лечении острых средних отитов является сунупрет.

Острые респираторные заболе-ва-ния (ОРЗ) остаются самой частой причиной обращений населения за медицинской помощью. Дети болеют чаще, в среднем 4-6 раз в год, а иногда до 8-12 . Однако во многих случаях подростки и взрослые лечатся при легких и даже среднетяжелых формах самостоятельно, вызывая врача только уже при развитии осложнений. В результате этого истинную заболеваемость оценить достаточно сложно. Безусловно, значительное число эпизодов ОРЗ с нетяжелым течением могут быть успешно купированы с помощью средств безрецептурной продажи и остаться нигде не учтенными.

Помимо ОРЗ, пациентам при сочетании симптомов интоксикации с ринитом и фарингитом врачами часто ставится диагноз острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ). Однако дифференцировать в отсутствие результатов лабораторной диагностики вирусную и бактериальную этиологию непросто, а в некоторых случаях невозможно, особенно в первые сутки от начала заболевания или при атипичной этиологии (микоплазменной, хламидийной). Нередко имеется то или иное сочетание вирусов и бактерий. Поэтому для практики термин ОРЗ остается наиболее удобным.

Во многих исследованиях последних десятилетий было показано, что в большинстве случаев этиологическим фактором ОРЗ оказываются вирусы . Среди них часто обнаруживают вирусы парагриппа, гриппа А и В, риновирусы, аденовирусы, респираторно-синцитиальные вирусы и вирусы группы герпеса. Реже выявляют метапневмовирус, бокавирус, коронавирусы, реовирусы, энтеровирусы, что во многом связано с невысокой распространенностью их лабораторной диагностики и неосведомленностью об их значимости врачей. Недавно было показано, что ротавирусы также могут быть причиной развития симптомов ОРЗ даже в отсутствие рвоты и диареи . Бактериальная флора (Streptocoсcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis и другие) обнаруживается существенно реже. В проведенных исследованиях было показано, что они могут быть выявлены и у здоровых лиц, а становятся причиной заболевания при ослабленном иммунитете, чаще у детей раннего и дошкольного возраста, пожилых и страдающих тяжелой хронической патологией. Практически столько же, сколько и типичные бактериальные возбудители (около 10-15%), в этиологической структуре ОРЗ составляет атипичная флора — Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae . Безусловно, вклад того или другого микроорганизма будет различаться год от года в зависимости от территории, сезона и от обследуемого контингента. Во многих случаях комплексное лабораторное обследование не позволяет определить этиологический фактор. Это может быть связано с нарушением техники забора материала для анализа, несоблюдением условий транспортировки, отсутствием соответствующих диагностических реагентов, неизвестным вариантом или мутацией возбудителя.

Основные клинические симптомы ОРЗ, вызываемых различными инфекционными агентами, одинаковы: повышение температуры тела, ринит, фарингит, иногда присоединяются тонзиллит, ларингит и трахеит . Синуситы, отиты, стоматиты, эпиглоттит, бронхиты, пневмонии относят к осложнениям. Частота и выраженность того или другого проявления заболевания зависит и от возбудителя, и от особенностей организма заболевшего.

Терапию врач должен назначить непосредственно после первого осмотра пациента, не дожидаясь результатов лабораторного обследования. В большинстве случаев амбулаторной практики оно не представляется абсолютно необходимым, за исключением диагностики гриппа и стрептококковой инфекции, поскольку целенаправленно действующих против одного возбудителя лекарственных средств, кроме противогриппозных препаратов, в настоящее время не существует. При стационарном лечении осложнений, тяжелых и жизнеугрожающих форм этиологическая диагностика необходима с целью оценки прогноза и подбора наиболее эффективной схемы терапии с учетом свойств патогена.

Невозможность назначения надежной этиотропной терапии в первую очередь диктует необходимость подбора активной патогенетической терапии. Безусловно, она снижает выраженность симптомов и ускоряет сроки выздоровления и при лечении препаратами против гриппа, и при назначении антибактериальных средств. Ключевым звеном патогенеза ОРЗ является воспалительный синдром. За счет него развивается отечность структур, вовлеченных в инфекционный процесс, избыточная продукция слизи, нарушение мукоцилиарного клиренса, сужение просвета дыхательных путей. Воспаление представляет собой выработанную в ходе эволюции защитную реакцию, направленную на локализацию и последующую ликвидацию возбудителя. Однако избыток воспалительных компонентов может приводить к выраженному ухудшению состояния, увеличению продолжительности заболевания, а иногда — к грубому нарушению функции дыхательной системы и других органов. Это может происходить за счет индивидуальной гиперреактивности самого организма, стимуляции α-адренорецепторов респираторными вирусами, что сопровождается интенсификацией выделения вязкой слизи, и воздействия возбудителя на Н1-рецепторы, что вызывает увеличение проницаемости сосудистой стенки с накоплением секрета и отечностью тканей . Высвобождение провоспалительных медиаторов способствует миграции в очаг новых клеток, при разрушении которых выделяются новые активные вещества, усиливающие отек и накопление слизи.

В современных условиях проживания населения загрязненность воздуха в сочетании с высокой концентрацией микроорганизмов в общественных местах формирует практически постоянную реакцию слизистых дыхательных путей, выраженность которой зависит от индивидуальных особенностей организма. Закономерные реакции на контакт с патогеном суммируются с ранее сформировавшимися, что ведет к резкому отеку, сужению просвета, интенсивному выделению вязкой слизи. Затрудненный отток способствует развитию осложнений: синусита, отита, бронхита, пневмонии. На таком фоне растет риск развития жизнеугрожающих состояний: обструктивного ларингита и астматического статуса.

В многочисленных исследованиях было показано, что снижение активности воспалительного процесса благоприятно влияет на течение ОРЗ: снижает выраженность симптомов, облегчая состояние пациента, сокращает продолжительность заболевания, препятствует развитию осложнений . Много лет в качестве активных противовоспалительных средств использовались глюкокортикостероиды. Однако их побочные действия проявляются довольно часто: повышение артериального давления, усиление симптоматики сердечной недостаточности, гипокалиемия с сопутствующими нарушениями ритма сердца и судорогами, гипергликемия, затяжные или рецидивирующие инфекционные заболевания, поражения желудочно-кишечного тракта, ожирение и многие другие. Многочисленные нежелательные явления резко ограничили их частоту применения. Нестероидные противовоспалительные препараты рекомендуются чаще, при ОРЗ — в основном в качестве жаропонижающих и обезболивающих. Известно их купирующее влияние на воспаление. Однако увеличение количества лейкотриенов из-за перераспределения путей метаболизма арахидоновой кислоты нередко приводит к поражению органов желудочно-кишечного тракта, бронхоспазмам и другим побочным эффектам.

Поиск препаратов с противовоспалительным эффектом, безопасных для приема больными любого возраста, привел к появлению в конце прошлого века новой группы лекарств — ингибиторов метаболизма арахидоновой кислоты, не относящихся ни к глюкокортикостероидам, ни к нестероидным противовоспалительным средствам. Первым таким веществом стал фенспирид. Механизм его действия заключается в снижении поступления внутрь лейкоцитов кальция, который активизирует фосфолипазу А2. В результате снижается количество вырабатываемой арахидоновой кислоты и ее метаболитов: простагландинов, тромбоксана, лейкотриенов, что приводит к снижению выраженности отека на всех уровнях респираторного тракта. Его эффективность была подтверждена в ходе эксперимента на животных .

С момента появления на фармацевтическом рынке в конце прошлого столетия фенспирида было проведено большое количество исследований его действия на течение ОРЗ у детей и взрослых. Общее количество участников составило более 6 тысяч . Результаты в основном были сходными. Они показали, что препарат действует практически на все симптомы ОРЗ, сокращает продолжительность заболевания на 2-3 дня, обеспечивает выздоровление 71% детей к 7-му дню, а остальных — к 10-му. В то же время в группе сравнения купирование симптоматики к концу первой недели отмечалось у 50% пациентов, а у другой половины — в течение 2-й недели . Препарат оказывает действие и при ринофарингитах, и при ларингитах, трахеитах, бронхитах, синуситах, а также отитах . Назначение такого лекарственного средства оказывается наиболее выгодным в условиях, когда невозможно предугадать динамику развития инфекционно-воспалительного процесса. Вначале, как правило, беспокоят заложенность носа с теми или иными выделениями (проявления ринита), першение или боли в горле, покашливание. Визуально определяется гиперемия, иногда — зернистость и/или отечность задней стенки глотки, что характеризует фарингит. Практикующим врачам хорошо известно, что при некоторых инфекциях (например, при парагриппе) из носоглотки симптомы довольно быстро распространяются на гортань, трахею и бронхи. Развиваются ларингит с кашлем и осиплостью голоса, трахеит с частым преимущественно сухим кашлем, а затем бронхит. У часто болеющих пациентов или имеющих хроническую патологию того или другого отдела респираторного тракта риск распространения инфекционного процесса резко возрастает. Назначенный при симптомах ринофарингита фенспирид будет оказывать противовоспалительное, противоотечное и подавляющее гиперсекрецию действие и при ларингите, и при трахеите, и при бронхите, и при бронхиолите, и при пневмонии .

Под нашим наблюдением находилось 140 пациентов, больных ОРЗ, в возрасте от рождения до 90 лет (из них детей и подростков — 64, взрослых — 76), получавших фенспирид в рекомендуемых возрастных дозировках. Основным показанием для назначения этого препарата был кашель, развивавшийся из-за воспалительного процесса в носоглотке (у всех 140 пациентов диагностирован острый ринофарингит). У многих больных диагностировали и изменения нижележащих отделов дыхательных путей: гортани (у 25 отмечен острый ларингит), трахее и бронхах (острый трахеит — у 8, острый бронхит — у 29, бронхиолит — у 6). При этом у 54 пациентов на момент назначения фенспирида отмечалось сочетание двух или трех клинических форм. Базисная терапия в большинстве случаев состояла из орошения носоглотки солевыми растворами или антисептиками (118 пациентов), жаропонижающих средств — по мере необходимости. Противовирусная терапия применялась у 43 больных, антибактериальная — у 38.

На 3-и сутки после начала лечения фенспиридом у 132 пациентов (94%) отмечалось улучшение: существенно снижалась частота приступов кашля и покашливаний, особенно в период ночного сна, уменьшалась интенсивность першения в горле, выделений из носа. К 7-му дню выздоровление отмечалось у 103 больных (74%), к 10-му — еще у 21. У 13 пациентов в возрасте от 36 до 90 лет к этому времени отмечалось улучшение, но сохранялся кашель, который был связан с обострением хронического бронхита на фоне отсутствия симптомов ОРЗ. К 21-м суткам на фоне пролонгации терапии фенспиридом обострение в этой группе пациентов было купировано. У троих находившихся под нашим наблюдением препарат был заменен из-за развития нежелательных явлений, возможно связанных с назначенным лечением.

Следует отметить, что хороший результат терапии был отмечен и пациентами, и их родителями в случаях наблюдения за детьми раннего и дошкольного возраста. Это подтверждается тем, что при последующих эпизодах ОРЗ они настаивали на назначении фенспирида или начинали самостоятельно его прием до осмотра врачом.

Полученные нами результаты наблюдения за пациентами подтверждают опубликованные ранее данные об эффективности фенспирида при различных проявлениях ОРЗ, в том числе и на фоне хронической обструктивной болезни легких . При своевременном назначении он обеспечивает профилактику осложнений: бронхита, бронхиолита, пневмонии, синусита, отита. В случаях начала лечения при уже имеющихся симптомах развития инфекционного процесса за пределами носоглотки, что нередко встречается при инфицировании парагриппом, респираторно-синцитиальными вирусами, аденовирусами, метапневмовирусом (частое развитие ларингита, бронхиолита, бронхита, особенно у детей), препарат способствует купированию симптоматики и сокращению периода выздоровления. При развитии ОРЗ на фоне хронических изменений того или другого отдела респираторного тракта фенспирид также оказывает лечебное воздействие.

В проведенных исследованиях было показано, что препарат существенно снижает интенсивность сухого навязчивого кашля, способствует переходу его во влажный, а затем — ускоряет его купирование . Вместе с этим фенспирид, в отличие от глюкокортикостероидов и нестероидных противовоспалительных средств, гораздо реже проявляет побочные действия. Препарат обычно хорошо переносится: не оказывает отрицательного действия на органы желудочно-кишечного тракта, цифры артериального давления, уровень глюкозы и калия.

Из 140 пациентов, находящихся под нашим наблюдением, на фоне лечения ОРЗ фенспиридом нежелательные явления были отмечены только у троих (2%): у двух (женщины 38 и 54 лет) были зарегистрированы жалобы на тахикардию, а у одного (ребенок 11 лет) — на тошноту. Следует отметить, что учащенное сердцебиение появилось на фоне изменений, по данным электрокардиограмм (полная блокады левой ножки пучка Гиса у одной пациентки и синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта — у второй), и при наличии диагноза хронического гастродуоденита у ребенка. Это свидетельствует о возможном обострении имеющейся хронической патологии в связи с ОРЗ, а связь с приемом препарата представляется сомнительной. В других исследованиях также было показано, что частота нежелательных явлений при приеме фенспирида незначительна: 2,4%, по данным Н. А. Геппе и соавт. .

Таким образом, фенспирид рекомендуется для лечения ОРЗ у пациентов любого возраста. Его противовоспалительное действие способствует купированию основных симптомов, сокращению периода заболевания и профилактике осложнений, в том числе и у пациентов с фоновой хронической патологией дыхательной системы.

Литература

1. Педиатрия. Национальное руководство. Краткое издание / Под ред. Баранова А. А. М.: ГЭОТАР-Медиа 2015. 768 с.
2. Трухан Д. И., Мазурова А. Л., Речапова Л. А. Острые респираторные вирусные инфекции: актуальные вопросы диагностики, профилактики и лечения в практике врача терапевта // Терапевтический архив. 2016; 11: 76-82.
3. Усенко Д. В., Горелова Е. А., Каннер Е. В. Рациональный подход к терапии ОРВИ и гриппа в клинической практике врача-педиатра // Русский медицинский журнал. 2015; 3: 174-177.
4. Плоскирева А. А., Горелов А. В. Возможна ли респираторная форма ротавирусной инфекции? // Инфекционные болезни. 2016; 14 (3): 22-31.
5. Львов Н. И., Лихопоенко В. П. Острые респираторные заболевания. Руководство по инфекционным болезням: в 2 кн. 4-е изд., СПб: Фолиант, 2011; 2 (III): 7-122.
6. Blasi F. Atypical pathogens and respiratory tract infections // Eur. Respir. J. 2004; 24: 171-181.
7. Pricipi N., Esposito S., Blasi F., Allegra L. Role of Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in children with community-acquired lower respiratory tract infections // Clin. Infect. Dis. 2001; 32: 1281-1289.
8. Савенкова М. С. Хламидийная и микоплазменная инфекции в практике педиатра // Consilium Medicum (прил. 1). Педиатрия. 2005; 1: 10-17.
9. Купченко А. Н., Понежева Ж. Б. Современные принципы диагностики и лечения ОРВИ // Архивъ внутренней медицины. 2016; 1 (27): 6-12.
10. Козлов В. С. Роль воспаления в патогенезе респираторных заболеваний // Consilium medicum. 2003; 5 (10): 213-225.
11. Спичак Т. В. Место противовоспалительной терапии при острых респираторных заболеваниях у детей // Педиатрия. 2012, 91 (5): 67-73.
12. Evrard Y., Kato G., Bodinier M. C., Chapelean B. Fenspiridide and inflammation in experimental pharmacology // Eur. Respir. Rev. 1991; 1 (2): 93-100.
13. Геппе Н. А. Программа «Эльф»: эффективность и безопасность использования Эреспала при острых респираторных заболеваниях у детей // Consilium Medicum (прил. 1). Педиатрия. 2005; 1: 29-32.
14. Коровина Н. А., Овсянникова Е. М., Далилова И. Е. Комплексная терапия обструктивного бронхита с применением Эреспала (фенспирида) у детей раннего возраста // Клин. фармакология и терапия. 2001; 5: 1-4.
15. Самсыгина Г. А., Фитилев С. Б., Левин А. М. Результаты многоцентрового исследования эффективности фенспирида гидрохлорида (Эреспала) при лечении острой респираторной инфекции у детей раннего возраста // Педиатрии. 2002; 2: 81-85.
16. Сорока Н. Д., Коршунова Е. В., Гомозова С. П., Власова Т., Котельникова В. Н. Опыт применения фенспирида в раннем реабилитационном периоде при пневмонии у детей // Пульмонология. 2010; 1: 93-98.
17. Григорьева Н. Ю., Майорова М. В. Противовоспалительная терапия респираторных заболеваний фенспиридом // Русский медицинский журнал. 2015; 4: 216-219.

Т. А. Руженцова, доктор медицинских наук

ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора, Москва

Для цитирования: Овчаренко С.И. Противовоспалительная терапия хронического бронхита // РМЖ. 2001. №5. С. 201

ММА имени И.М. Сеченова

В о всех промышленно развитых странах хронический бронхит (ХБ) представляет важнейшую медицинскую и социальную проблему. Болезнь поражает наиболее трудоспособную часть населения, формируясь в возрасте 29-39 лет. За последние 15-20 лет отмечен значительный рост заболеваемости ХБ в различных странах. Распространeнность ХБ среди взрослого населения России составляет 16%, а общее число таких больных превышает суммарное число страдающих туберкулeзом и опухолями всех локализаций. Доля ХБ в структуре всех хронически протекающих болезней органов дыхания достигает 70 - 80% . Наиболее тяжело протекает хронический обструктивный бронхит (ХОБ). На эту форму ХБ следует обращать особое внимание с точки зрения ранней диагностики и своевременного лечения, когда сохранeн обратимый компонент бронхиальной обструкции и ещe возможна успешная медикаментозная коррекция течения болезни.

ХБ наносит значительный экономический ущерб обществу как в связи с частой временной утратой трудоспособности, так и с инвалидностью. ХОБ приводит к инвалидности в среднем через 10 лет после установления диагноза,и более чем в половине случаев (58%) - это лица моложе 50 лет. Продолжительность жизни инвалидов с ХОБ не превышает в среднем 6 лет, что в 3,5 раза меньше, чем при бронхиальной астме (БА). Больные с ХОБ составляют более половины всех инвалидов вследствие хронических неспецифических заболеваний лeгких (ХНЗЛ) .

ХБ у подавляющего большинства больных развивается постепенно, на протяжении многих лет под влиянием различных неблагоприятных факторов внешней среды (факторов риска). Среди них главную роль играет ингаляция табачного дыма при курении или вдыхание дыма других курильщиков (“пассивное курение”). В возникновении ХБ существенное значение принадлежит летучим поллютантам промышленно-производственного характера (продукты неполного сгорания каменного угля, нефти, природного газа и т.п.), среди которых наиболее агрессивны диоксиды серы и азота. В развитии ХБ существенную роль играет загрязнение окружающей среды, особенно в густонаселeнных городах, где образуются малоподвижные массы воздуха. Некоторые вредные вещества (окись азота и угарный газ) могут образовываться и в квартире при использовании газовой плиты, что необходимо учитывать, выясняя причины развития ХБ, особенно у некурящих пациентов. Все вышеуказанные факторы в разной мере оказывают раздражающее или повреждающее действие на слизистую оболочку бронхов .

На третье место среди причин возникновения ХБ следует поставить инфекцию. Вирусная (вирус гриппа, аденовирус, риносинцитиальный вирус) и микоплазменная инфекции имеют первостепенное значение среди инфекционных факторов в развитии болезни, а бактериальные агенты (пневмококк, гемофильная палочка, моракселла) - в обострении ХБ. Важные факторы, предрасполагающие к развитию ХБ, - неблагоприятные климатические условия и патология носоглотки с нарушением дыхания через нос, когда страдает очищение, увлажнение и согревание вдыхаемого воздуха .

Широкое распространение и неблагоприятное течение ХБ обусловлено рядом причин. До 70% взрослого населения курят. Для России эта проблема становится чрезвычайно актуальной, так как она входит в число стран с очень высоким уровнем табакокурения (А.Г. Чучалин, 2000). Всe более широкое распространение получает курение среди женщин, детей и подростков.

Поздней постановке диагноза ХБ и запоздалому лечению таких больных способствует и особенность клинического течения этого заболевания. ХБ может долгие годы проявляться только одним симптомом - кашлем, которому больные не придают значения, из-за чего лечение начинается поздно, когда у больных уже появляется одышка, приводящая их к врачу. Врачи же нередко недооценивают тяжесть течения ХБ, и лечение осуществляется не только поздно, но и недостаточно активно.

Таким образом, большая распространeнность, значительный экономический ущерб, вызванный временной утратой трудоспособности, ранней инвалидизацией и преждевременной смертностью, обусловливает актуальность проблемы хронического бронхита и вызывает необходимость разработки своевременной диагностики, проведения ранней и адекватной терапии, профилактики его прогрессирования и полноценной реабилитации.

ХБ можно определить как диффузное воспалительное поражение бронхиального дерева с вовлечением в процесс всех морфологических структур бронхов, имеющее прогрессирующее течение и характеризующееся нарушением слизеобразующей и дренирующей функции бронхов, что проявляется кашлем, отделением мокроты и одышкой. Под воздействием экзогенных и эндогенных факторов возникает ряд патологических процессов в бронхиальном дереве. Изменяются структурно-функциональные свойства слизистой оболочки и подслизистого слоя бронхов, что выражается в гиперплазии и гиперфункции бокаловидных клеток, гиперсекреции слизи и изменении еe свойств. Слизистый секрет становится густым и вязким, что приводит к нарушению в системе мукоцилиарного транспорта. Изменение мукоцилиарного транспорта и воспалительный отeк при ХБ приводят к нарушению бронхиальной проходимости и формируют, наряду с бронхоспазмом, так называемый обратимый компонент бронхиальной обструкции. Синдром бронхиальной обструкции утяжеляет течение заболевания, приводит к нарушению вентиляции и газообмена, что характеризуется снижением объeма форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ 1). Усилению слизеобразования и изменению состава слизистого секрета способствует также и воздействие бактериальной и вирусной инфекции.

Из всех видов воспаления, обусловленного инфекционными агентами, “вирусное” воспаление наиболее разнообразно в своих проявлениях. Развивающееся повреждение эпителия бронхов сопровождается стимуляцией парасимпатических нервных окончаний и гистаминовых Н 1 -рецепторов.

Практически все респираторные вирусы способны вызывать возрастание a-адренергической и снижение b-адренергической активности симпатических нервных окончаний. a 1 -адренорецепторы непосредственно связаны с образованием слизи, а стимуляция Н 1 -рецепторов приводит к увеличению объeма секрета за счeт увеличения ионов натрия и хлора и притока жидкости. У больных ХБ отмечается увеличение количества a-адренорецепторов. Они располагаются совместно с Н 1 -рецепторами на нервных волокнах, иннервирующих сосуды, и таким образом могут участвовать в развитии сосудистой фазы воспаления. Механизмы развития воспаления в бронхах необходимо учитывать для того, чтобы целенаправленно осуществлять противовоспалительную терапию у больных ХБ. Следует подчеркнуть, что вирусная инфекция может быть причиной более чем 30% всех случаев обострения ХБ , и в такой ситуации антибактериальная терапия оказывается неэффективной.

Долгое время воспаление рассматривалось как важный защитный механизм. Однако такой взгляд на воспаление всe чаще подвергается сомнению. Подтверждением отрицательного воздействия воспаления на дыхательные пути служит развитие бронхиальной обструкции, когда отeк, гиперсекреция слизи, изменение свойств секрета приводят к нарушению мукоцилиарного клиренса и бронхоспазму.

Запуск, регуляция и проявление всех симптомов являются следствием воздействия многочисленных медиаторов воспаления. Существует около 50 медиаторов воспаления. Основными являются гистамин, фактор активации тромбоцитов (ФАТ), метаболиты арахидоновой кислоты (простагландины и лейкотриены) и цитокины, среди которых фактор некроза опухоли (ТNF-a) - один из наиболее мощных провоспалительных цитокинов.

Цитокины - это полипептиды, секретируемые лимфоцитами, фагоцитами и макрофагами в ответ на инфекционный или иммунопатологический процесс и участвующие в различных фазах воспалительной реакции. При воспалении происходит вовлечение в процесс новых клеток (главную роль в этом играют факторы хемотаксиса), которые вновь высвобождают провоспалительные вещества, что приводит к дальнейшему развитию воспаления и его хронизации.

Гистамин содержится в тучных клетках и базофилах. Он вызывает сужение бронхов, увеличивает сосудистую проницаемость, стимулирует секрецию слизи и способствует хемотаксису эозинофилов. Действие гистамина на клетки-мишени достаточно сложное и происходит с участием двух типов мембранных рецепторов: Н 1 и Н 2 -гистаминовых рецепторов.

Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) образуется из клеточных фосфолипидов и обладает многогранным действием, в том числе способствует воспалительной инфильтрации, хемотаксису эозинофилов, вызывает спазм бронхов и гиперплазию гладкой мускулатуры.

Арахидоновая кислота синтезируется из фосфолипидов мембран активированных клеток под воздействием фермента фосфолипазы А 2 . Продуктами превращения арахидоновой кислоты по циклооксигеназному пути являются простагландины (PG) и тромбоксаны (ТX). Простагландины PGF 2 , PGD 2 и тромбоксан В 2 являются бронхоконстрикторами, а PGD 2 увеличивает сосудистую проницаемость, причeм в 30 раз активнее, чем гистамин. Продуктами превращения арахидоновой кислоты по липооксигеназному пути являются лейкотриены (LТ). LТС 4 , LTD 4 и LТЕ 4 также вызывают сужение бронхов, повышают сосудистую проницаемость и секрецию слизи, увеличивают синтез ФАТ, стимулируют высвобождение цитокинов, а LТВ 4 - это и хемоаттрактант для эозинофилов и нейтрофилов, которые играют особую роль в воспалении. Нейтрофилы выделяют в избытке протеолитические ферменты и оксиданты, которые повреждают паренхиму лeгких и инактивируют ингибиторы протеиназ, что приводит к разрушению протеолитическими ферментами эластической ткани лeгких. В свою очередь, белки, образующиеся при разрушении эластина, коллагена и других компонентов интерстиция лeгких, привлекают новые нейтрофилы, которые открывают новый круг повреждения, поддерживают хронизацию процесса и приводят к формированию необратимого компонента бронхиальной обструкции.

В связи с указанными обстоятельствами при лечении больных ХБ врач должен направлять усилия на проведение ранней противовоспалительной терапии. Первостепенной задачей является воздействие на совокупность процессов, приводящих к развитию и становлению воспаления, а также к его многообразным проявлениям раньше, чем они приведут к необратимым нарушениям дыхания. Такая возможность открывается с появлением новых противовоспалительных препаратов.

До настоящего времени были известны две группы противовоспалительных препаратов: кортикостероиды (КС) и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Механизм противовоспалительного действия КС связан с их способностью стимулировать синтез белка, который блокирует активность фосфолипазы А 2 , что приводит к уменьшению образования простагландинов, тромбоксана и лейкотриенов. КС оказывают выраженное противовоспалительное действие, но способность активизировать инфекционную флору и значительные побочные иммунные, метаболические, эндокринные и катаболические эффекты КС ограничивают их применение. Влияние НПВС на воспалительный процесс связано с ингибированием активности циклооксигеназы в метаболизме арахидоновой кислоты, что приводит к уменьшению синтеза простагландинов и тромбоксанов, обладающих провоспалительным, гипертермическим и альгогенным эффектами. С другой стороны, вследствие переориентации путей метаболизма арахидоновой кислоты увеличивается синтез лейкотриенов, что может проявляться бронхоспазмом, развитием аллергических реакций и раздражением слизистой оболочки желудка.

В последние годы появился новый противовоспалительный препарат - фенспирид (Эреспал), который по химическому строению и по фармакологическим свойствам отличается и от КС, и от НПВС. По химической структуре он представляет собой диазоспиродеканон и обладает противовоспалительными свойствами, отличными от классических противовоспалительных препаратов. Фенспирид влияет на метаболизм арахидоновой кислоты, но точкой его приложения является не циклооксигеназа, а фосфолипаза А 2 , что, на первый взгляд, может сближать его с КС. Однако фенспирид влияет непосредственно на поступление в клетку кальция, регулирующего активность фосфолипазы А 2 , в то время как КС изменяют активность этого фермента, стимулируя синтез белка-ингибитора. При ингибировании активности фосфолипазы А 2 фенспиридом уменьшается синтез не только простагландинов, но и лейкотриенов, и таким образом он оказывает противовоспалительное действие (рис. 1). Фенспирид не вызывает побочных эффектов, свойственных КС и НПВС, но, в отличие от НПВС, он не обладает ни болеутоляющим, ни жаропонижающим действием.

Рис. 1. Механизмы воспаления и противовоспалительного действия лекарственных препаратов

Противовоспалительное действие фенспирида не ограничивается влиянием на метаболизм арахидоновой кислоты. Он обладает широким спектром фармакологической активности, включающим в себя регуляцию других медиаторов воспаления, в том числе таких, как цитокины и гистамин (рис. 2). Из всех цитокинов, участвующих в воспалении, фенспирид в наибольшей степени ингибирует фактор некроза опухоли. Фенспирид снижает миграцию клеток воспаления за счeт уменьшения образования факторов хемотаксиса; блокирует гистаминовые Н 1 -рецепторы, оказывая противоотeчное действие. Фенспирид ингибирует a 1 -адренорецепторы, через которые стимулируется секреция вязкой слизи. В целом это реализуется в уменьшении воспаления дыхательных путей. Вместе с тем блокада a 1 -адренорецепторов при передозировке препарата может привести к снижению артериального давления и рефлекторной тахикардии. Но главным действием фенспирида является его тропизм в отношении дыхательной системы. Под влиянием фенспирида уменьшается степень обструкции дыхательных путей, снижается количество выделяемой мокроты, что связано с уменьшением образования и выделения секрета (муколитическим и отхаркивающим действием фенспирид не обладает) .

Рис. 2. Механизмы действия фенспирида

С учeтом механизмов действия фенспирида можно ожидать его положительного влияния на состояние мукоцилиарного эскалатора. Oliveri & Del Donno (1987) в плацебо контролируемом исследовании, выполненном на 20 больных, получавших по 3 таблетки фенспирида в день в течение 1 месяца, показали статистически достоверное увеличение скорости мукоцилиарного транспорта примерно на 30% по сравнению с контролем . Скорость мукоцилиарного транспорта оценивалась объективно по перемещению маленького тефлонового диска, помещeнного на слизистую оболочку трахеи. Как известно, у больных ХБ уже на этапе становления болезни существенно страдает состояние мукоцилиарного транспорта, поэтому применение фенспирида показано больным ХБ, страдающим кашлем с выделением мокроты уже в дебюте заболевания.

Эффективность фенспирида при лечении ХБ показана в ряде зарубежных клинических исследований. Особого внимания заслуживают результаты изучения клинической эффективности фенспирида, полученные при проведении двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, выполнявшегося в 11 медицинских центрах на 212 больных хроническим обструктивным бронхитом . У всех включeнных в исследование больных (средний возраст 60 лет), были признаки ХБ (кашель и выделение мокроты не менее 3 месяцев в году на протяжении по меньшей мере 2 лет). У всех больных были синдром бронхиальной обструкции (ОФВ 1 35-80% от должного уровня) и выраженная гипоксемия (РаО 2 60-80 мм рт.ст., а у 67 больных - 60-70 мм рт.ст.). В начале исследования больные были разделены на две однородные группы по 106 человек в каждой, одна из которых получала фенспирид по 1 таблетке (80 мг) 2 раза в день в течение 6 месяцев. Вторая группа получала плацебо ежедневно по 2 таблетки. Если до включения в исследование больные регулярно принимали симпатомиметики или теофиллин, то они продолжали приeм этих препаратов.

Опрос, общий осмотр, клинический и биохимический анализы крови, функциональные дыхательные пробы и определение газов крови проводили в начале исследования, а также спустя 3 и 6 мес. Улучшение состояния больных, получавших фенспирид, наблюдали уже через 3 мес. После 6 мес приeма фенспирида интенсивность кашля и объeм выделяемой мокроты значительно уменьшились, а величина ОФВ 1 достоверно увеличилась (в среднем на 200 мл) по сравнению с контрольной группой, где отмечено, напротив, снижение ОФВ 1 (в среднем на 70 мл), свидетельствующее о прогрессировании болезни. У больных, получавших фенспирид, наблюдали заметное повышение уровня РаО 2 , тогда как в контрольной группе отмечено ухудшение параметров газообмена. Достоверное увеличение газометрических показателей отмечено в группе больных (67 человек), у которых начальные показатели были минимальными. Повышение РаО 2 связывается с уменьшением бронхиальной обструкции и - как следствие - с улучшением альвеолярной вентиляции.

Переносимость фенспирида была хорошей. Частота и характер нежелательных побочных эффектов существенно не различались в обеих группах. Среди больных, получавших фенспирид, побочные эффекты отмечены у 16 больных (у 10 - диспептические расстройства, у 1 - кожный зуд и у 4 - сухость во рту), в контрольной группе такие эффекты отмечены у 14 больных (у 11 - диспептические расстройства, у 2 - кожный зуд и у 1 - головная боль).

Результаты исследования свидетельствуют о том, что фенспирид может быть использован для эффективного лечения больных ХБ и его наиболее тяжeлой формы - ХОБ. Фенспирид обладает хорошей переносимостью и высокой безопасностью.

В нашем исследовании, выполненном в 2000 г. в факультетской терапевтической клинике ММА имени И.М. Сеченова, изучалась эффективность монотерапии фенспиридом (Эреспалом) у больных ХОБ в фазе нестойкой ремиссии. Препарат назначали лицам пожилого и старческого возраста. Выбор этой возрастной группы больных ХОБ объясняется следующими причинами. ХОБ занимает существенное место в структуре болезней лиц пожилого и старческого возраста и вносит свой вклад в снижение качества жизни. С возрастом бронхолeгочная система претерпевает разнообразные морфологические и функциональные изменения, которые играют значительную роль в развитии и дальнейшем течении ХОБ. Одной из главных причин формирования бронхиальной обструкции у этих больных является гиперсекреция, так как с возрастом растeт число бокаловидных клеток, продуцирующих густую слизь, эвакуация которой из бронхиального дерева оказывается нарушенной, чему способствует и снижение мукоцилиарного клиренса из-за цилиарной недостаточности у этой категории больных. Кроме того, у лиц пожилого и старческого возраста имеется целый ряд внелeгочных заболеваний, требующих проведения активной медикаментозной терапии, что необходимо учитывать при лечении ХОБ. В связи с этим у таких больных следует назначать препарат, который не оказывает побочных эффектов и не снижает активности других принимаемых лекарств. Именно таким препаратом, на наш взгляд, является фенспирид.

Фенспирид (Эреспал) получали 18 больных (12 мужчин и 6 женщин), в возрасте от 62 до 78 лет (в среднем 72±2 года). Препарат назначали в дозе 160 мг в сутки в 2 приeма в течение 3 месяцев. Больные продолжали получать лекарственные препараты по поводу сопутствующих заболеваний. Эффективность фенспирида (Эреспала) оценивали трижды (в конце каждого месяца) по динамике клинической симптоматики (кашель, одышка и мокрота), величины ОФВ 1 , а также по наличию эпизодов суперинфекции.

Результатом трeхмесячного применения фенспирида (Эреспала) стала значительная регрессия клинических симптомов (уменьшение одышки, интенсивности кашля и объeма отделяемой мокроты). Величина ОФВ 1 , составлявшая в начале исследования в среднем 60,9± 2,1%, выросла к концу лечения до 64,2±1,9% (Р>0,05). Тенденция к росту ОФВ 1 свидетельствует о том, что препарат замедляет снижение вентиляционной функции, а это чрезвычайно актуально для больных ХОБ. Ни у одного больного не отмечено ни одного эпизода суперинфекции и не потребовалось назначения антибактериальной терапии. Из побочных эффектов отмечена сонливость у 1 пациента.

Фенспирид в тех же дозах (160 мг в день в 2 приeма) назначали 18 больным бронхиальной астмой, у которых заболевание сочеталось с ХОБ. Препарат включался в традиционное комплексное медикаментозное лечение (бронхолитики, ингаляционные КС) на всe время пребывания больных в стационаре. Отмечена хорошая переносимость препарата по оценке пациентов и высокая эффективность по оценке врачей.

Таким образом, фенспирид (Эреспал) является новым эффективным противовоспалительным средством для лечения заболеваний респираторного тракта, в том числе хронического бронхита. Препарат воздействует на ключевые звенья воспалительного процесса, уменьшая отeк и гиперсекрецию, улучшая мукоцилиарный клиренс и противодействуя бронхоконстрикции; клинически отмечается улучшение отхождения мокроты, уменьшение кашля и одышки.

Литература:

1. Болезни органов дыхания. Клиника и лечение. Избранные лекции под редакцией А.Н. Кокосова. Санкт-Петербург. 1999.

2. Кокосов А.Н. Хронический простой (необструктивный) бронхит. В кн.: Хроническая обструктивная болезнь лeгких (под редакцией А.Г. Чучалина. М.,1998: 117-20.

3. Механизмы воспаления бронхов и лeгких и противовоспалительная терапия (под редакцией Г.Б. Федосеева). 1998: 25; 157-9; 197-258.

4. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Роль бактериальной инфекции и выбор антибиотиков при обострении хронического бронхита. Consilium medicum, 2000; 2 (10): 420.

5. Evard Y., Kato G. еt al. Fenspiride and inflammation in experimental pharmacology. Eur. Resp. Rev. 1991; 1 (Rev. 2): 93-100.

6. Oliveri D., Del Donno М., Etude de Faction du fenspiride (pneumorel 80 mg) sur la clairance mucociliare chez le bronchitique chronique. J. Intern. Med., 1987; 96: 395-8.

7. Akoun G. et al., Effet du fenspiride sur la fonction respiratore et la gazametrie de patients presentat une bronchopathie chronique obstructive stable. Eur. Respir. Rev. 1991; 1, Rev. 2 (French version): 51-65.

Фенспирид -

Эреспал (торговое название)

(Servier)