Как проходит клинические испытания новых препаратов. Список лекарств с недоказанной терапевтической эффективностью. Как это работает

Оно испытано на сотне добровольцев

Американские ученые сообщили, что им удалось успешно испытать на добровольцах противозачаточные таблетки для мужчин. Как утверждают специалисты, средство не вызывает проблем с работой половых органов, а единственными побочными эффектами может стать небольшое увеличение веса и повышение уровня холестерина.

Как сообщается, вещество, испытанное учеными, создано на основе тестостерона и прогестрона. Его прием приводит к временному исчезновению сперматозоидов, поскольку приостанавливает цикл размножения половых клеток в семенниках. Оно было разработано довольно давно, однако клинические испытания прошло лишь теперь.

Специалисты пригласили к участию в исследовании 100 мужчин, возраст которых составлял от 18 до 50 лет. Некоторым из этих людей каждый день во время пищи давали 100, 200 или 400 миллиграммов препарата в форме капсул с порошком или жидкостью, а часть участников получала плацебо. Как выяснилось, у участников, принимавших максимальную дозу «настоящего» препарата, снижался уровень гормонов, работа которых связана с выработкой сперматозоидов. В то же время, в целом препарат, как утверждается, никак не сказывался на работе половых органов. В то же время, с его воздействием специалисты связывают повышение уровня холестерина и увеличение индекса массы тела некоторых участников.

О полученных результатах ученые рассказали в ходе ежегодного конгресса Эндокринного общества в Чикаго.

В ряде средств массовой информации утверждается, что это первый случай, когда противозачаточные таблетки, предназначенные для мужчин, успешно прошли клинические испытания, хотя исследования в этом направлении проводятся специалистами уже не одно десятилетие. Кстати, в прошлом году сообщалось о будущих испытаниях гормонального геля-контрацептива для мужчин, состоящего из женских и мужских половых гормонов, также управляющих уровнем тестостерона.

Трамп не то чтобы шокировал страну своим поступком. В США уже давно миновали времена «Далласского клуба покупателей», и «правом на попытку» последние годы можно было воспользоваться на территории 40 штатов, а еще 10 продолжали размышлять о том, не ввести ли подобный закон и у себя. Так что президент США, 30 мая подписав федеральный закон, закрепил уже преобладающий подход на федеральном уровне.

Что именно значит появление федерального закона для штатов? Как говорит директор Фонда изучения США имени Франклина Рузвельта при МГУ Юрий Рогулев, законы, принятые федеральными властями США, имеют преимущество над местными, хотя их и не отменяют: «Если там есть серьезные расхождения, то законы штатов приводятся в соответствие с федеральным законом. Если таких законов нет, начинает действовать федеральный закон». Так что теперь «право на попытку» распространилось, во-первых, на те штаты, что не успели ввести его самостоятельно.

Как это работает

Там, где «пробовать» уже можно, процедура выглядит так: решивший воспользоваться своим правом пациент просит своего врача рассмотреть варианты экспериментального лечения, и после консультаций врач может обратиться к производителю с соответствующей просьбой.

На сайтах Конгресса и и Белого дома подчеркивается, что новый закон открывает доступ «к определенным незарегистрированным, экспериментальным лекарствам» больным в терминальных состояниях, если они уже исчерпали все доступные в США средства лечения и не имеют возможности участвовать в клинических испытаниях лекарственных препаратов. Единственное условие - лекарство должно пройти первую фазу клинических испытаний.

В ходе первой фазы проверяется безопасность препарата, делается это на небольших группах добровольцев - до 100 человек. На второй фазе изучается эффективность дозы, и участников становится до 300 человек, а на третьей их число исчисляется уже тысячами, где сравнивают эффективность лекарства с плацебо и стандартным лечением, а также регистрируют побочные эффекты.

Производители должны будут уведомлять FDA о каждом случае использования их экспериментальных лекарств в рамках Right to Try . FDA должно будет ежегодно на своем сайте размещать отчет по применению закона. При этом закон защищает от ответственности производителей и врачей, выписывающих препарат. Если они не согласны с желанием пациента, то могут воспользоваться своим «правом на отказ», зашитым в новый закон.

За и против

«Пациенты, которые неизлечимо больны, не должны ездить из страны в страну в поисках нужного средства, я хочу дать им шанс получить его здесь, дома», - приводятся на сайте Белого дома слова президента США.

В них кроется ссылка на уже довольно распространенную практику. Сторонники инициативы Right to Try приводят в пример техасского врача Ибрахима Делпэссенда, который с 2015 года помог около 200 пациентам с последними стадиями нейроэндокринного рака (к ним, например, относится рак поджелудочной железы) получить доступ к лекарству, которое не получило одобрение на территории США, но в течение 15 лет использовалось в европейских странах. Впоследствии это лекарство было одобрено FDA, но на это потребовалось 2,5 года, которых у пациентов Дэлпэссенда могло и не быть.

Как также отмечают сторонники подхода Right to Try , участвовать в клинических исследованиях новых препаратов могут только около 3% пациентов на последних стадиях болезни, а на так называемый ранний доступ (compassionate use ) - программы производителей, по которым новые экспериментальные препараты предоставляются из соображений гуманности нуждающимся пациентам, которые не могут участвовать в клинических испытаниях из-за своего местонахождения, состояния или возраста, - могут рассчитывать только около 1,2 тыс. человек в год. При этом, по данным все тех же активистов, каждый год умирает больше миллиона американцев, страдающих от болезней в терминальных стадиях.

По мнению Романа Иванова, вице-президента по разработкам и исследованиям биофармацевтической компании «Биокад» (BIOCAD), то, что сейчас сделали в Америке, приняв закон о «праве на попытку», - пошли еще дальше, чем система раннего доступа: «Пациенты могут получить доступ к лекарствам вне программы раннего доступа, а по усмотрению врача. Хорошо это или плохо - это другой вопрос. В принципе если есть четкий критерий, в каких случаях считать ситуацию безнадежной, то пациентам это, конечно, во благо. Но должны быть четкие критерии, чтобы исключить случаи злоупотребления, а также трагические случаи, связанные с применением не до конца изученного препарата».

Противники «права на попытку» же отмечают, что большая часть лекарств, прошедшая 1-ю фазу клинических испытаний, все равно не получает в итоге одобрения FDA. И не потому, что агентство чересчур забюрократизированно или недобросовестно, а просто потому, что огромная доля лекарств в итоге оказывается неэффективна и даже вредна. Зачем давать отчаявшимся людям ложную надежду и позволять им тратить немалые деньги на то, чтобы сыграть в лотерею?

Дэвид Горски, медик и управляющий редактор портала Science-Based Medicine, предупреждает, что как минимум 85% лекарств, теперь доступных пациентам согласно «праву на попытку», будут не только бесполезны, но и вредны, а кроме того, будут стоить больному немалых денег

«По сути, в законе Right to Try ответственность за пациента перекладывается на плечи врача или фармпроизводителя: пациенту предоставляется препарат, который производится только для проведения клинических исследований, не прошел необходимого одобрения регуляторными органами, а лечение не компенсируется страховыми компаниями, - считает член правления Российского общества клинической онкологии (RUSSCO), руководитель онкологического отделения противоопухолевой терапии ФГБУ ЦКБ Управления делами Президента РФ Дмитрий Носов. - Как врач я считаю, что этот подход должен контролироваться и быть ограничен рамками клинического исследования, должен продолжаться системный анализ безопасности препарата и его эффективности. А здесь ни пациент, ни врачи не имеют полной информации о препарате - он еще плохо изучен».

Как работают программы раннего доступа и есть ли такие в России

За границей программы раннего доступа работают в США, Канаде, Великобритании, Бельгии, Германии, Франции, Италии, Испании, Португалии, Австралии и Японии. Механизм таких программ, как правило, следующий: после завершения второй фазы клинических исследований производитель начинает завершающее, третье, исследование. Тогда же компании начинают готовить заявку на получение регистрации и в случае ее одобрения должны предоставить уже большую партию препарата к началу продаж. В результате образуется «окно», когда препарат уже есть, его эффективность и безопасность подтверждены, однако регистрации еще нет. Здесь и начинает работать «ранний доступ» (он же «расширенный», «временный», «индивидуальный»).

Лекарство после определенных процедур (решение врачебной комиссии, регистрация в программе, составление досье на пациентов и так далее) передается пациенту, который дал информированное согласие на употребление незарегистрированного препарата. При этом производитель не может впоследствии использовать данные об эффективности и безопасности препарата, основываясь на применении его пациентами в рамках программы раннего доступа.

У россиян тоже есть возможность получить доступ к незарегистрированным лекарствам, хотя ее нельзя назвать ни прямым аналогом раннего доступа, ни тем более «правом на попытку». «Это либо в клинических исследованиях, либо есть порядок, разрешенный для тяжелых пациентов по жизненным показаниям (ФЗ 61 „Об обращении лекарственных средств“), по которому, например, работают многие благотворительные фонды. Они привозят для своих подопечных незарегистрированные в России препараты из-за границы, - рассказывает исполнительный директор Ассоциации организаций по клиническим исследованиям (АОКИ) Светлана Завидова. - После консилиума врачей и по согласию пациента фонды или другие представители пациента получают разрешение Минздрава РФ на ввоз препаратов, доступных в других странах».

Кроме того, как говорит Роман Иванов, по ФЗ 61 невозможно получить доступ к экспериментальным лекарствам российского производства. «К сожалению, формулировки 61-го закона таковы, что это разрешение распространяется только на зарубежные лекарственные препараты, - объясняет Иванов. - Закон писался, когда у нас в принципе не было отечественных инновационных препаратов, и о возможности того, что будут российские препараты, которые будут нужны пациентам по гуманитарным причинам, никто не задумывался».

По его словам, фармацевтические компании в течение уже трех лет направляют предложения в Министерство здравоохранения и другие органы исполнительной власти, а также в Госдуму о внесении изменений в 61-й закон, чтобы как минимум процедура применения незарегистрированных препаратов в России по показаниям могла применяться и в отношении и отечественных инновационных препаратов, а как максимум - появился процесс рассмотрения и одобрения заявок на контролируемое применение незарегистрированных препаратов. «Сейчас это никак не регулируется: Минздрав выпускает разрешение, но что потом, каков результат применения незарегистрированного препарата для пациента, никто не знает и ответственности не несет», - говорит Иванов.

Фармпроизводители пытаются уже некоторое время повлиять на эту ситуацию: им выгодно сокращать время между началом разработки лекарства и его продажей. Так, согласно направленным в Минздрав предложениям «Биокада», можно либо внедрить механизм бесплатного предоставления пациентам незарегистрированных лекарственных препаратов российского и иностранного производства, либо воспроизвести в России программы раннего доступа, что представляет собой более сложную задачу, поскольку потребует серьезных изменений в законодательстве.

В сентябре 2017 года исследовательская компания MAR CONSULT провела опрос среди 350 врачей из 48 регионов РФ об их отношении к использованию незарегистрированных в России лекарств. Опыт применения программ раннего доступа в клинической практике есть только у 1/5 опрошенных врачей. При этом большинство респондентов (87%) положительно относятся к возможности использовать инновационные препараты, не зарегистрированные в России.

Что же касается еще более радикального «права на попытку», то, как считает директор Института экономики здравоохранения ВШЭ Лариса Попович, в России такой закон вряд ли может быть принят, хотя «может и изменить взгляд на вещи». «Сейчас активно начинает развиваться моделирование, заменяющее клинические испытания, плюс сейчас в мире вообще активно меняется все подходы и вся философия клинических испытаний, - говорит эксперт. - Например, компании объединяются и используют одних и тех же пациентов, тестируя разные препараты, влияющие на разные целевые элементы организма». Лариса Попович также отметила, что в России уже получены «очень хорошие результаты моделирования реакции белковых структур на те или иные химические элементы»: «Думаю, что это существенно ускорит поиск перспективных молекул, но не думаю, что доступ пациенты начнут получать уже после первого этапа испытаний, это слишком кардинально».

В ответ на запрос «Чердака» в Минздрав о том, обсуждаются ли в ведомстве подходы к доступу к лекарствам для российских пациентов, в Минздраве ответили, что «в настоящее время совместно с экспертным сообществом прорабатывается вопрос внедрения аналогичных норм в российском законодательстве», однако не уточнили, имется ли в виду доступ, аналогичный принятому сейчас в США или речь идет о предложениях по вводу программ раннего доступа.

Клинические испытания: как их найти врачам и пациентам

В России клинические исследования лекарственных препаратов должны быть одобрены Минздравом, а также этическими комитетами при министерстве и медорганизации, где будут проходить исследования. «Это проводится также в соответствии с ФЗ 61 и со стандартами так называемой надлежащей клинической практики GCP (международный стандарт этических норм и качества научных исследований, описывающий правила разработки, проведения, ведения документации и отчетности)», - рассказывает Роман Иванов. Он также отмечает, что «российские подходы к проведению клинических исследований гармонизированы с подходами, которые используются в Европе и США».

«На международные исследования разработчику препаратов очень сложно набрать участников, - говорит Дмитрий Носов. - Ему нужна большая когорта больных, популяция с одинаковым диагнозом, одинаковым молекулярным нарушением. Сейчас критерии селекции больных усложняются, так как разрабатываются препараты, которые воздействуют, например, только на определенное молекулярное нарушение, а оно встречается, скажем, только у 3% всех онкологических больных в мире. Чтобы понять, эффективен ли препарат, требуется набрать большое число больных, а это можно сделать только в рамках кооперированного исследования, в котором участвуют много стран и учреждений». По словам Носова, сейчас в России проводится около ста международных клинических исследований онкологических препаратов.

Светлана Завидова признает, что в России у пациентов могут быть проблемы с поиском информации о клинических исследованиях: «Непросто со стороны найти необходимую информацию, она достаточно специфическая. Есть, например, реестр разрешенных исследований, его ведет Минздрав. Если речь идет о международных исследованиях, то мы рекомендуем пациенту найти подробное описание в одном из международных реестров, самый подробный ведется в США».

Для помощи пациентам на сайте АОКИ есть специальный подраздел «Как найти клиническое исследование », где содержится информация о реестре Минздрава , также ссылки ведут на сайт Международного реестра клинических исследований Национального института здоровья США. «Если вам кажется, что вы нашли подходящее клиническое исследование, следующим шагом проверьте, идет ли оно в России, - предлагают в АОКИ. - Для этого попробуйте найти это исследование в реестре Минздрава России».

«Учитывая, что в нашей стране клинические исследования гораздо менее распространены, чем в США, то у наших пациентов, конечно, доступ к ним, к сожалению, ограничен, - отмечает Светлана Завидова. - И часто мы теряем шанс на участие в международных исследованиях из-за нашей разрешительной системы. Например, нужно набрать 1,5 тысячи пациентов, неважно из какой страны. И если в других странах пациенты на исследование уже набраны, а мы только получили разрешение, то поезд ушел».

Дмитрий Носов также напоминает, что Российское общество клинической онкологии совместно с Агентством клинических исследований запустило сервис , рассчитанный на врачей и пациентов по поиску клинических исследований. «Это онлайн-сервис, навигатор по направлению больных в клинические исследования, запущенный буквально две недели назад. Основным пользователем данного сервиса будет практикующий врач-онколог, но он в первую очередь создан для пациентов. С его помощью планируется расширить доступ пациентов к инновационным противоопухолевым препаратам, которые изучаются в рамках клинических исследований, проводимых в ведущих онкологических учреждениях на территории РФ».

Клинические испытания

Клини́ческое иссле́дование - научное исследование эффективности, безопасности и переносимости медицинской продукции (в том числе лекарственных средств) у людей. Стандарт по надлежащей клинической практике указывает полным синонимом этого термина термин клиническое испытание , который, однако, менее предпочтителен из-за этических соображений.

В здравоохранении клинические испытания проводятся для того, чтобы собрать данные по безопасности и эффективности для новых лекарственных препаратов или устройств. Подобные испытания производятся только после того, как собрана удовлетворяющая информация о качестве продукта, о его доклинической безопасности, а соответствующий орган здравоохранения/Этический Комитет той страны, где проводится это клиническое испытание, дал разрешение.

В зависимости от типа такого продукта и стадии его разработки, исследователи зачисляют здоровых добровольцев и/или больных в начале в небольшие пилотные, "пристрелочные" исследования, за которыми следуют более крупные исследования на больных, часто сравнивая этот новый продукт с уже назначенным лечением. По мере того как собираются положительные данные по безопасности и эффективности, количество больных типично увеличивается. По своему размеру клинические испытания могут вариировать от единственного центра в одной стране до многоцентровых испытаний, охватывающих центры во многих странах.

Необходимость клинических исследований

Каждый новый медицинский продукт (лекарственное средство, аппарат) должны пройти клинические испытания. Особое внимание клиническим испытаниям стали уделять в конце XX века, в связи с разработкой концепции доказательной медицины .

Уполномоченные органы контроля

В большинстве стран мира министерства здравоохранения имеют специальные отделы, отвечающие за проверку результатов клинических исследований, проводимых по новым препаратам, и выдачу разрешений на поступления медицинского продукта (препарата, аппарата) в сеть аптек.

В США

Например, в Соединённых Штатах, таким отделом является Food and Drug Administration (

В России

В России функции надзора за клиническими исследованиями, проводимыми на территории России, осуществляет Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (Росздравнадзор РФ).

С начала эры клинических исследований (КИ) в начале 1990-х число исследований, проводимых на территории России, неуклонно растет из года в год. Это особенно заметно на примере международных многоцентровых клинических исследований (ММКИ), число которых за последние десять лет выросло почти в пять раз, - с 75 в 1997 году до 369 в 2007 году. Доля ММКИ в общем объеме КИ в России также растет, - если десять лет назад они составляли всего 36%, то в 2007 году их доля выросла до 66% от общего количества КИ. Это является важным положительным индикатором «здоровья» рынка, отражающим высокую степень доверия иностранных спонсоров к России как к развивающемуся рынку КИ.

Данные, полученные из российских исследовательских центров, безусловно принимаются иностранными регуляторными органами при регистрации новых препаратов. Это относится и к американскому Управлению по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (Food and Drug Administration, FDA), и к европейскому Агентству по оценке лекарственных препаратов (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, EMEA). Так, например, шесть из 19 новых молекулярных субстанций, одобренных FDA в 2007 году, проходили КИ с участием российских исследовательских центров.

Другим важным фактором увеличения числа ММКИ в России является рост ее коммерческой привлекательности для иностранных спонсоров. Темпы роста розничного коммерческого рынка России в три-четыре раза превышают темпы роста фармрынков стран Европы или США. В 2007 году в России рост составил 16,5%, а абсолютный объем продаж всей лекарственной продукции достиг 7,8 миллиардов долларов США. Эта тенденция сохранится в будущем благодаря платежеспособному спросу населения, который, по прогнозам специалистов Министерства экономики и развития торговли, будет стабильно расти в течение ближайших восьми лет. Это дает основания предполагать, что если совместными усилиями участников рынка Россия сможет приблизиться к общеевропейским срокам получения разрешений на проведение КИ, то с ее хорошим набором пациентов и дальнейшей стабилизацией политического и регуляторного климата, она вскоре станет одним из ведущих мировых рынков клинических исследований.

В 2007 году Росздравнадзором РФ было выдано 563 разрешения на все виды клинических исследований, что на 11% больше, чем в 2006 году. Рост показателей, в основном, следует отнести на счет увеличения количества международных многоцентровых клинических исследований (ММКИ) (на 14%) и проводимых локально клинических исследований (рост на 18% за год). По прогнозам компании Synergy Research Group , ведущей ежеквартальный мониторинг рынка клинических исследований в России (Оранжевая книга), в 2008 году количество новых исследований будет колебаться на уровне 650, а к 2012 году оно достигнет тысячи новых КИ в год.

Практика контроля в других странах

В других странах существуют подобные учреждения.

Международные требования

Основой проведения клинических исследований (испытаний) является документ международной организации «Международной конференции по гармонизации» (МКГ). Этот документ называется «Guideline for Good Clinical Practice» («Описание стандарта GCP »; Good Clinical Practice переводится как «Надлежащая клиническая практика»).

Обычно, кроме врачей, в области клинических исследований работают и другие специалисты по клиническим исследованиям .

Клинические исследования должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской декларации , стандартом GCP и действующими нормативными требованиями. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Во главу угла ставится принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия (ИС), полученного после детального ознакомления с материалами исследования. Это согласие заверяется подписью пациента (испытуемого, волонтёра).

Клиническое исследование должно быть научно обосновано, подробно и ясно описано в протоколе исследования. Оценка соотношения рисков и пользы, а также рассмотрение и одобрение протокола исследования и другой документации, связанной с проведением клинических исследований, входят в обязанности Экспертного Совета Организации / Независимого Этического Комитета (ЭСО/НЭК). После получения одобрения от ЭСО/НЭК можно приступать к проведению клинического исследования.

Виды клинических исследований

Пилотное исследование предназначено для получения предварительных данных, важных для планирования дальнейших этапов исследования (определение возможности проведения исследования у большего числа испытуемых, размера выборки в будущем исследовании, необходимой мощности исследования и т. д.).

Рандомизированное клиническое исследование, в котором пациенты распределяются по группам лечения случайным образом (процедура рандомизации) и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат (препарат сравнения или плацебо). В нерандомизированном исследовании процедура рандомизации не проводится.

Контролируемое (иногда используется синоним «сравнительное») клиническое исследование, в котором исследуемое лекарственное средство, эффективность и безопасность которого до конца еще не изучены, сравнивают с препаратом, эффективность и безопасность которого хорошо известны (препарат сравнения). Это может быть плацебо (плацебо -контролируемое испытание), стандартная терапия или отсутствие лечения вообще. В неконтролируемом (несравнительном) исследовании группа контроля / сравнения (группа испытуемых, принимающих препарат сравнения) не используется. В более широком смысле под контролируемым исследованием имеется в виду всякое исследование, в котором контролируются (по возможности минимизируются или исключаются) потенциальные источники систематических ошибок (то есть оно проводится в строгом соответствии с протоколом, мониторируется и т. д.).

При проведении параллельных исследований испытуемые в различных группах получают либо только изучаемое лекарственное средство, либо только препарат сравнения / плацебо. В перекрестных исследованиях каждый пациент получает оба сравниваемых препарата, как правило, в случайной последовательности.

Исследование может быть открытым , когда все участники исследования знают, какой препарат получает пациент, и слепым (замаскированным), когда одна (простое слепое исследование) или несколько сторон, принимающих участие в исследовании (двойное слепое, тройное слепое или полное слепое исследование) держатся в неведении относительно распределения пациентов по группам лечения.

Проспективное исследование проводится с делением участников на группы, которые будут или не будут получать исследуемое лекарственное средство, до того, как наступили исходы. В отличие от него, в ретроспективном (историческом) исследовании изучаются исходы проведенных ранее клинических исследований, то есть исходы наступают до того, как начато исследование.

В зависимости от количества исследовательских центров, в которых проводится исследование в соответствии с единым протоколом, исследования бывают одноцентровыми и многоцентровыми . Если исследование проводится в нескольких странах, его называют международным.

В параллельном исследовании сравниваются две или более группы испытуемых, одна или более из которых получают исследуемый препарат, а одна группа является контрольной. В некоторых параллельных исследованиях сравнивают различные виды лечения, без включения контрольной группы. (Такой дизайн называют дизайном независимых групп).

Когортное исследование - это обсервационное исследование, в котором выделенную группу людей (когорту) наблюдают в течение некоторого времени. Исходы у испытуемых в разных подгруппах данной когорты, тех кто подвергался или не подвергался (или подвергался в разной степени) лечению исследуемым препаратом сравниваются. В проспективном когортном исследовании когорты составляют в настоящем и наблюдают их в будущем. В ретроспективном (или историческом) когортном исследовании когорту подбирают по архивным записям и прослеживают их исходы с того момента по настоящее время. Когортные исследования (cohort trials) не используются для тестирования лекарств, скорее для определения риска факторов воздеиствия, которые не возможно или не этично контролировать (курение, лишний вес и т.д).

В исследовании случай-контроль (синоним: исследование сходных случаев ) сравнивают людей с определенным заболеванием или исходами («случай») с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием, или у которых не наблюдался данный исход («контроль»), с целью выявления связи между исходом и предшествующему воздействию определенных риск-факторов. В исследовании серии случаев наблюдают несколько индивидуумов, обычно получающих одинаковое лечение, без использования контрольной группы. В описании случая (синонимы: случай из практики, история заболевания, описание единичного случая) ведется исследование лечения и исхода у одного человека.

Двойно́е слепо́е рандомизи́рованное плаце́бо-контроли́руемое испыта́ние - способ испытания медицинского препарата (или лечебной методики), при котором учитывается и исключается из результатов влияние на пациента как неизвестных факторов, так и факторов психологического влияния . Целью испытания является проверка действия только препарата (или методики) и больше ничего.

При испытании медицинского препарата или методики, экспериментаторы обычно не располагают достаточным временем и возможностями, чтобы достоверно установить, производит ли испытываемая методика достаточный эффект, поэтому используются статистические методы в ограниченном клиническом испытании . Многие болезни очень трудны в излечении и врачам приходится бороться за каждый шаг к выздоровлению. Поэтому, при испытании производится наблюдение за множеством симптомов болезни и за тем, как они изменяются при воздействии.

Злую шутку может сыграть тот факт, что многие симптомы не жёстко связаны с болезнью. Они не однозначны для разных людей и подвержены влиянию со стороны психики даже отдельного человека: под воздействием добрых слов врача и/или уверенности врача, степени оптимизма пациента, симптомы и самочувствие могут улучшиться, нередко повышаются объективные показатели иммунитета. Возможен также вариант, когда реального улучшения не будет, но субъективное качество жизни повысится. На симптомы могут оказать влияние неучтённые факторы, такие, как раса пациента, его возраст , пол и др., что также будет говорить не о действии исследуемого препарата, а о чём-то другом.

Для отсечения этих и других смазывающих влияние лечебной методики эффектов, используются следующие приёмы:

  • исследование делается плацебо-контролируемым . То есть пациенты делятся на две группы, одна - основная - получает исследуемое лекарство, а другой, контрольной группе даётся плацебо - пустышка.
  • исследование делается слепым (англ. single blind ). То есть пациенты не догадываются, что некоторые из них получают не исследуемое новое лекарство, а плацебо . В результате больные из группы плацебо также думают, что проходят лечение, хотя на самом деле получают пустышку. Поэтому положительная динамика от эффекта плацебо имеет место в обеих группах и выпадает при сравнении.

В двойном слепом (double blind ) исследовании не только пациенты, но и врачи и медсёстры, дающие пациентам лекарство, и даже руководство клиники, сами не знают, что они им дают - действительно ли исследуемое лекарство или плацебо. Этим исключается положительное воздействие от уверенности со стороны врачей, руководства клиники и медперсонала.

Что такое клинические исследования

Это длительный этап разработки лекарственных препаратов, который проводится для того, чтобы доказать эффективность и безопасность новых препаратов, а также расширить показания к применению уже известных лекартсвенных средств. Препарат, не прошедший клинических испытаний, не может быть зарегистрирован и выведен на рынок.

Клинические исследования могут быть инициированы только после проведения доклинических исследований, получения одобрения от этического комитета и положительного решения регулятора той страны, где проводится исследование.

Выделяют 4 фазы клинического исследования, каждая из которых отличается своими целями и задачами, требованиями, выборкой пациентов. Так в Фазе I участвует небольшая группа пациентов или здоровых добровольцев, главной задачей данного этапа исследования является описание фармакокинетики и фармакодинамики изучаемого препарата и доказательство его безопасности.

Самой длительной и трудоемкой, с точки зрения фармацевтической компании, инициурующей исследование, является Фаза III, котороя проходит в больших группах пациентов для получения статистически значимых данных, на данном этапе доказывается эффективность исследуемого препарата, осуществляется сбор и обработка данных, необходимых для его регистрации.

В общей сложности, на разработку и доведение молекулы до производственного этапа требуется, как минимум, от 7 до 10 лет, во время которых компания несет огромные издержки (по оценке американских компаний, выпуск одного препарата обходится производителю в 1 млрд долларов). При этом до регистрации, согласно статистике, доходят всего около 12% новых препаратов.

С начала 2000-х годов европейские страны и США стали активно использовать научно-исследовательскую базу России, чтобы проводить испытания своих лекарственных средств. Так, с 2000 по 2015 годы число европейских и американских препаратов, прошедших клинические исследования на территории России, выросло на 31%. В 2015 году доля международных препаратов, регистрируемых в мире, которые проходили клинические исследования в России, составила 51%.

Ассоциация организаций по клиническим исследованиям провела анализ результатов инспекций клинических исследований FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) в различных странах за период с 1995 по 2015 год. Выяснилось, что в России число проверок, в ходе которых не было нареканий со стороны FDA, в среднем больше на 28%. Так, в РФ 66% исследований прошли без нареканий со стороны FDA, в то время как, например, в Германии только 44%, а в Великобритании всего 33%.

Как показал анализ Росздравнадзора, основные ошибки и нарушения относятся не к самим процедурам проведения клинических исследований, а к соблюдению ведения документации, отчетности. Высокая квалификация врачей и их желание работать на международном уровне не вызывают сомнений и дают основание зарубежным компаниям рассматривать Россию как эффективного партнера для проведения клинических исследований.

Одной из трудностей, с которыми сталкивается российская фарминдустрия, — низкий уровень автоматизации процессов проведения клинических исследований. Как отмечает Ольга Логиновская, директор по качеству и корпоративному развитию Flex Databases , переход на современные системы управления клиническими исследованиями чрезвычайно актуален для российских фармкомпаний. Использование такого программного обеспечения позволяет компаниям не только оптимизировать использование внутренних ресурсов, но и значительно увеличить скорость и улучшить процессы получения и обработки данных, что в целом способствует повышению качества исследований, проводимых в России, и усилению наших конкурентных позиций за рубежом в данной области. Минувший год стал поворотным для экспансии российских компаний на другие рынки. В 2015 году экспорт фармацевтической продукции в страны СНГ вырос на 17%. Тем самым фармацевтика оказалась в числе немногих отраслей, в которых наблюдается рост экспорта в соседние страны. Для сравнения общий экспорт России в страны СНГ сократился в прошлом году на 30%, при этом внешнеторговый оборот упал 32%.

Основные игроки рынка все больше обращают внимание на внедрение современных систем, автоматизирующих проведение клинических исследований - таких как CTMS (Сlinical Trial Management System) и EDC (Electronic Data Capture), которые позволяют компаниям эффективно управлять всеми процессами проведения клинических исследований. Любопытно, что практически все российские производители, которые инициируют международные исследования (а за последние 5 лет количество таких проектов выросло в 9 раз), работают с системами автоматизации - EDC и CTMS.

Внедрение данных систем не только обеспечивает полный контроль над каждым центром, исследователем и субъектом исследования, но и является эффективным инструментом для обработки и хранения всех полученных данных. Это позволяет минимизировать влияние человеческого фактора во время проведения исследования, а также избежать неточностей или потери данных, что для фармацевтических компаний недопустимо. Любая погрешность в документации по клиническим исследованиям означает отсрочку государственной регистрации препарата на неопределенный срок, что может привести к огромным финансовым потерям. Именно поэтому современные системы управления клиническими исследованиями уже давно вытесняют бумажный документооборот в фармацевтических компаниях во всем мире, а рынок программных продуктов для проведения клинических исследований растет быстрыми темпами. По прогнозам экспертов, в 2020 году его объем составит $5,98 млрд, что на 12,1% выше, чем в 2015 году. Так, например, систему EDC при проведении первой фазы клинических исследований сегодня используют не менее 70% западных фармкомпаний. Это почти в полтора раза больше, чем шесть лет назад.

Экспертные комментарии

На вопросы по теме мы попросили ответить наших экспертов.

  1. На ваш взгляд, с чем связано то, что западные фармкомпании стали все чаще проводить клинические исследования (КИ) в России?
  2. Цены на проведение КИ в России ниже, чем в Европе, но, например, выше, чем в Индии. Какие еще могут быть причины того, что Запад выбирает Россию?
  3. Существует миф, что западные компании в процессе клинических исследований попросту используют российских пациентов в качестве подопытных кроликов. Это так? Есть ли негативный эффект от проведения клинических исследований в России?
  4. В чем выгода от проведения клинических исследований для России?
  5. С какими автоматизированными системами вам приходилось сталкиваться при проведении КИ - электронные регистрационный карты пациентов, например, и т.д. Если да, то какие преимущества или недостатки вы видите от их использования по сравнению с бумажными системами учета и тем же « икселем»?
  6. Как вы в целом оцениваете систему подготовленность наших врачей для проведения клинических исследований?

Виктор Костенко, к.м.н., врач-кардиолог высшей категории, руководитель отдела неотложной кардиологии и ревматологии ГБУ СПб НИИСП им. И.И.Джанелидзе, член совета директоров ООО « Институт медицинских исследований»

1. Полагаю, эта тенденция отражает естественное развитие процесса интеграции России в сферу клинических испытаний лекарств, который стартовал в самом начале 90-х годов 20 века, т.е. значительно позже, чем в странах ICH, и теперь, хоть и с причудливыми перепадами, догоняет их. Рациональный подход, свойственный Западу, не может пройти мимо позитивных моментов, свойственных нашей стране в организации и проведении КИ.

2. Эти причины — высокая квалификация, ответственность и заинтересованность российских исследователей, большая по сравнению с Западом мотивированность пациентов, как следствие — хорошее качество данных.

3. Это действительно миф. Если следовать ему, то надо признать и всех пациентов, включенных в исследования в США, Великобритании, Германии, Франции и других развитых странах (а таких по сравнению с Россией значительно больше и они участвуют в КИ ровно на тех же условиях и подчиняясь тем же требованиям протоколов, что и наши больные) такими же подопытными кроликами, но насколько мне известно, ни доктора ни они сами себя таковыми не считают. Сегодня нет информационных границ и люди во всех без исключения странах читают и подписывают одни и те же информированные согласия, принимают одни и те же препараты в соответствии с единым протоколом. Нет никаких оснований считать, что российские пациенты чем — то хуже или лучше. Они — абсолютно равноправные и важные участники глобального процесса клинических испытаний, ведущего в конечном счете к прогрессу в области медицины. Я не вижу негативных эффектов для россиян от участия в КИ.

4. Мы оказываемся, хотя и не на ведущих ролях, но как участники, на переднем фронте достижений мировой фармацевтической науки и индустрии. Это престижно и полезно для врачей, это дает и неоспоримые преимущества для наших пациентов — они могут получать самые современные препараты, многие могут быть спасены от смерти. Участники производственного процесса отечественной фармацевтики получат опыт правильного ведения дел в соответствии с международными высокими стандартами.

5. Да, мы уже давно работаем с различными электронными ИРК, которые на сегодняшний день практически вытеснили бумажные. Конечно, это облегчает документооборот, хотя приходилось сталкиваться и с чрезмерно усложненными, недружественными к пользователю вариантами, заставлявшими с ностальгией вспоминать старые « бумажные» времена. Тем не менее, очевидно, что будущее за электронными версиями. Кроме того, очень удобными представляются автоматизированные базы сведений по безопасности (SIOMS ), и электронные доступы к данным анализов центральных лабораторий (правда, пока некоторые из них не очень охотно их раскрывают).

6. В России, безусловно, существует целый пул хорошо подготовленных (по международным меркам), опытных, ответственных и мотивированных исследователей. Он не очень многочислен, и наверное, нуждается в пополнении. Пока я вижу только фрагменты системы подготовки специалистов по КИ. Целостной системы не существует. Есть отдельные курсы по GCP, не имеющие единой программы. Между тем, прогрессирующее усложнение регуляций и требований в нашей сфере создания такой системы требует. Хочется, чтобы она она охватывала разные аспекты, преимущественно практические, подготовки главных исследователей, со-исследователей, координаторов, медсестер и пр.

Олег Каган, д.м.н., уролог, врач высшей категории, член Всероссийского научного общества урологов, Европейской ассоциации урологов и профессиональной ассоциации андрологов

1. Рост объема клинических исследований, проводимых в России, не связан напрямую с нашей страной. Это международная тенденция. Современные требования таковы, что в испытаниях должен быть представлен как можно более широкий спектр народов, а значит стран. Это дает понимание о влиянии лекарства на тот или иной этнос. Наряду с Россией, к участию в клинических исследованиях западные фармкомпании активно привлекают Польшу, Беларусь, Украину, наша страна здесь отнюдь не уникальна.

3. Говорить о том, что в рамках клинических испытаний российские пациенты используются как подопытные кролики - это совершенно неверный взгляд. Клинические исследования проходят не только в России, но и по всему миру. Это международные многоцентровые испытания, и чем шире спектр стран, тем выше качество испытания. Конечно, прежде всего, кинические исследования проводятся на Западе. Более того, именно там проходят наиболее сложные исследования - исследования первой фазы. Дело в том, что испытания делятся на несколько стадий. На первом этапе лекарство дают добровольцам, здоровым людям, чтобы определить безопасность, переносимость препарата. Такие испытания никогда не проводятся в России, преимущественно в западных странах - США, Германии. Вторая фаза - это исследования безопасности препарата у людей с конкретным заболеванием, здесь чаще всего ищут оптимальную дозировку лекарства. И наконец, третья — четвертая фазы, наиболее безопасные и предсказуемые, когда лекарство уже прошло успешно два первых этапа. Именно испытания в рамках последних фаз наиболее и проводятся в России. Это всегда масштабные клинические исследования, в которые вовлечены тысячи пациентов по всему миру, в том числе и россияне. Лекарство испытывается на пациентах различного возраста, с различной сопутствующей патологией.

4. Проведение исследовательской работы в России имеет большую научную значимость. Во-первых, методы клинических исследований дают нам представления о том как необходимо проводить научные изыскания. Во-вторых, это дает определенный шанс больным на получение наиболее передовой медицинской помощи. Нередки случаи, когда безнадежно больным пациентам удавалось в значительной мере улучшить состояние здоровья. В-третьих, участие в международных клинических исследованиях позволяет нам получать самую современную информацию о развитии медицинской науки во всех ее аспектах во всем мире.

5. Уже лет шесть как в России используют электронные регистрационные карты пациентов, до этого были бумажные. Сейчас врачи получают много удобных девайсов наподобие смартфонов для контроля проведения клинического исследования и упрощения коммуникации. Я с удовольствием принимаю участие в клинических исследованиях, это всегда интересно и дает причастность к последним научным достижениям в фармацевтике и медицине.

Алексей Плеханов, к.м.н., врач уролог-андролог, член Европейской ассоциации урологов (EAU ) и Российского общества урологии

1-2. Этому есть два объяснения, точнее две причины. Первая в том, чтобы клинические исследования на территории России, которые требуются для регистрации препарата в нашей стране, были изначально « зашиты» в бекраунде препарата. Проводить повторные исследования только для России как правило фармкомпаниям очень хлопотно. Второе, российские центры неплохо набирают добровольцев для исследования. Если в развитых странах дорогие препараты как правило включены в страховой полис, то в странах с небогатой медициной у пациентов меньше возможностей. Участие в подобного рода клинических исследованиях позволяют их участникам получить лечение, которого они возможно лишены. В этом на мой взгляд основные причины. А стоимость проведения исследований во всех странах примерно одинакова, в России она не дешевле.

3. Безусловно, клинические исследования, это испытания новых лекарств на людях. Но, единый международный стандарт проведения клинических исследований - « качественная клиническая практика», за соблюдением которого осуществляется строгий надзор со стороны российских властей и международных организаций, позволяет защитить права российского пациента, участвующего в клиническом исследовании в качестве испытуемого, в равной степени, как французского, американского или итальянского. Начнем с того, что получить разрешение на проведение клинических исследований в России непросто. Как исследовательские центры и исследователи получают специальную аккредитацию, для получения которой необходимо многократно доказать свою квалификацию, так и фармокологические компании должны доказать, что исследование их лекарственного средства уместно с медицинской и этической точек зрения. Помимо национальных регуляторов, проведение клинических испытаний в России часто проверяет Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (англ. Food and Drug Administration, FDA, USFDA) — агентство Министерства здравоохранения и социальных служб США, один из федеральных исполнительных департаментов. Поскольку американский рынок остается самым мощным и прибыльным рынком для любой фармацевтических компаний, то все необходимые протоколы ими соблюдаются с особой тщательностью, без этого FDA не примет результаты исследования.

4. Главный плюс состоит в том, что мы сможем получить этот препарат, поскольку проведение клинических исследований у нас делает возможным регистрацию лекарства в России. И дополнительный плюс - это продление или даже спасение жизни пациентов, в том числе и онкологических, которые благодаря исследованиям получили возможность современного дорогостоящего лечения.

5. Я занимаюсь клиническими исследованиями с 1996 года и помню, как это проходило с использованием бумажных форм. Последние десять лет большая часть исследовательской документации ведется в электронном виде с удаленным доступом. Преимущество новых электронных форм не только в экономии времени и занятого папками с документами пространства. Совсем другое качество получают хранение и обработка данных, мобильность их ведения, возможность одновременного доступа к базе электронных данных всех участников исследования, занимающихся введением и валидацией данных, но при необходимости и регуляторных организаций. Кроме того, благодаря электронным системам можно в любой момент посмотреть историю внесения изменений в индивидуальные регистрационные карты. Все это, безусловно, делает процесс клинических исследований более эффективным.

На отечественный фармацевтический рынок предлагают допустить лекарства, которые не прошли клинические испытания в России. Это касается препаратов из стран Европейского союза, США и Японии. Как пояснили «Известиям» в Минпромторге, вопрос может быть урегулирован на уровне межправительственных соглашений. Мера поможет ускорить доступ пациентов к новым лекарствам, в том числе для онкобольных. Такие медикаменты планируют маркировать предупредительной надписью о том, что препарат не прошел клинические исследования на территории РФ. Сейчас вывод нового лекарства на рынок занимает до пяти лет, отмечают эксперты.

Планы разработать механизм допуска на российский рынок оригинальных препаратов зафиксированы в «дорожной карте» «Развитие конкуренции в здравоохранении», утвержденной правительством. Как указано в документе, речь идет о медикаментах, которые прошли клинические испытания в странах Евросоюза, США или Японии.

К январю 2019 года Минздрав должен представить в правительство механизмы реализации идеи. Также в работе примут участие ФАС и Минпромторг.

Чтобы покупатели понимали, какой препарат приобретают, лекарства, не прошедшие клинические испытания в России, будут промаркированы предупредительной надписью, следует из «дорожной карты». На каждой упаковке будет отмечено, что медикамент прошел исследования только в Европейском союзе, США или Японии.

Вопрос о допуске импортных лекарств на отечественный рынок без клинических испытаний в России может быть урегулирован на уровне межправительственных соглашений, пояснили «Известиям» в Минпромторге. При этом требования о проведении исследований должны быть обоюдными, то есть согласованными между государствами, отметили в ведомстве.

В Минздраве и ФАС не предоставили оперативных комментариев.

Процедура регистрации лекарства в России занимает примерно 1,5–2 года, рассказал директор по развитию фармацевтической компании RNC Pharma Николай Беспалов. Клинические испытания длятся еще до трех лет.

Кроме того, для целого ряда новых лекарственных препаратов компании-производители просто не в состоянии организовать клинические исследования - это стоит очень дорого. И в итоге такие препараты в нашу страну могут просто не попадать, хотя они требуются для отдельных категорий пациентов, - пояснил он.

Либерализация не может касаться всех новых препаратов, в противном случае мотивация к проведению клинических испытаний в России вообще исчезнет, добавил Николай Беспалов. Должны быть проработаны принципы отбора лекарств, которые получат такую возможность.

В числе не испытанных в России импортных лекарств могут быть востребованы препараты для онкологических больных, средства для эпилептиков (например, на отечественном фармрынке есть таблетки и уколы, но нет микроклизм) и орфанные препараты для лечения редких болезней, считает член экспертного совета при правительстве РФ Александр Саверский.

Но, по его словам, препараты, не прошедшие клинические испытания в России, можно использовать только по серьезным показаниям, когда другого выхода уже нет. Потому что не исключено, что у такого лекарства есть отсроченный негативный эффект.

Нужно продумать, как реализовать инициативу без дискриминации по отношению к другим странам, считает глава Ассоциации российских фармацевтических производителей Виктор Дмитриев. Потому что допуск препаратов из ряда стран и ограничение такого права для других не будут положительно восприняты международной общественностью, полагает он.

По действующему законодательству ни одно лекарство не может продаваться в России, если оно не зарегистрировано Минздравом. Какие бы изменения ни произошли, все подряд препараты точно не будут пускать в продажу. Потому что в ряде стран недостаточно высокое качество медикаментов, - уверен он.

Однако если препарат прошел клинические испытания за рубежом, эксперты протестировали его и подтвердили безопасность и действенность, то пациентов в большинстве случаев будет устраивать такой медикамент, уверена руководитель Аптечной гильдии Елена Неволина. Но фармацевты всё же должны обращать внимание покупателей на это.



Понравилась статья? Поделитесь ей
Распечатать статью
Наверх