Мурексидная проба на эуфиллин. Эуфиллин раствор - официальная инструкция по применению. Применение при беременности и кормлении грудью

молитическое, сосудорасширяющее, мочегонное действие, снимает бронхоспазм.

Выпускается в виде порошка, свечей по 0,1 и 0,2 г.

Хранить следует в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света. Список Б.

Эуфиллин Eupliyllinum

те должно быть 80-85%. В другой навеске определяют коли» чество этилендиамина методом нейтрализации.

C7H8N4O2 М.м, 180,17

CJHSNJ М.м. 60,10

Эуфиллин был получен при поисках растворимых препаратов теофиллина. Он представляет собой соль теофиллина с органическим основанием-этилендиамином, полученную за счет кислых свойств теофиллина.

Эуфиллин - белый или с желтоватым оттенком кристаллический порошок со слабым запахом аммиака. Растворим в воде. Водные растворы имеют щелочную реакцию и слабый запах аммиака.

На воздухе поглощает углекислоту, при этом растворимость его уменьшается.

Подлинность препарата определяется:

а) реакцией образования мурексида (пуриновый цикл);

б) реакцией образования окрашенного в ярко-фиолетовый

цвет комплекса при взаимодействии препарата с раствором сульфата меди (этилендиамин);

в) по температуре плавления теофиллина, выделенного после нейтрализации этилендиамина хлороводородной кислотой,

температура плавления осажденного теофиллина-основания

должна быть 269-274 СС.

Кроме фармакопейных реакций, эуфиллин можно подтвердить реакцией с 2,4-динитрохлорбензолом. При этом выпадает осадок желтого цвета (реакция на этилендиамин).

В соответствии с требованиями ГФ X в препарате эуфиллин определяют: количество теофиллина косвенно методом нейтрализации после высушивания и кипячения препарата для удаления этилендиамина. Содержание безводного теофиллина в препара363 с-сн^ -СН2

| | + 2НС1 ? | | 2НС1

Этилендиамина в препарате должно быть 14-18%.

Эуфиллин, как и теофиллин, оказывает сосудорасширяющее и диуретическое действие. Применяется при бронхиальной астме, стенокардии.

Применяют внутрь по 0,1-0,2 г, внутривенно (2,4% на глюкозе), внутримышечно (12,% раствор). Выпускается в виде порошка, таблеток и в ампулах.

Так как эуфиллин на воздухе быстро поглощает углекислоту, хранить его следует в хорошо закупоренных банках в защищенном от света месте. Список Б.

Теобромин Theobrominum

3,7-Диметилксантин

C7H8N402 М-м. 180,17

Теобромин - белый кристаллический порошок горького вкуса, мало растворим в воде, еще меньше в органических растворителях. Как амфотерное вещество растворим в щелочах и кислотах. Дает мурексидную пробу. Отличается от кофеина и теофиллина характером серебряной соли (желатинообразный осадок, разжижающийся при нагревании и снова застывающий при охлаждении) и цветом осадка, полученного после взаимодействия с хлоридом кобальта (серовато-голубой осадок).

Количественное содержание препарата определяется, подобно теофиллину, косвенно методом нейтрализации.

Применяется как диуретическое средство, а также как стимулятор сердечной деятельности при спазмах сосудов сердца и отеках.

Выпускается в порошке и таблетках по 0,25 г. Список Б.

24 Фармацевтическая химия 369

Темисал Themisalum

Теобромин-натрий с салицилатом натрия

К раствору после оттитровывания избытка серной кислоты-добавляю^ титрованный раствор нитрата серебра и выделившуюся азотную кислоту оттитровывают щелочью по феноловому красному (определение теобромина).

C7HsNa03 М,м. 160,11

Темисал представляет собой двойнук» соль теобромина-натрия с салицилатом натрия. Это белый порошок, очень легко растворимый в воде, нерастворим в эфире и хлороформе. Водный раствор имеет щелочную реакцию на фенолфталеин. Гигроскопичен.

Для подтверждения подлинности препарата, кроме реакций, характерных для теобромина (мурексидная ароба и др.), проводятся реакции на салицилат натрия:

а) с раствором хлорида железа (III); после подкисления препарата уксусной кислотой образуется фиолетовое окрашивание

б) с раствором сульфата меди; наблюдается изумрудно-зеленое окрашивание раствора.

Количественное содержание препарата складывается из определения:

1) натрия, не связанного с салицилатом натрия, которого

должно быть в препарате не менее 6%;

2) теобромина (не менее 45%);

3) салицилата натрия (не менее 41%).

Количественное определение натрия, не связанного с салицилатом натрия, проводят методом нейтрализации. Навеску препарата растворяют в горячей воде, добавляют определенное количество титрованного раствора кислоты (в избытке) и после кипячения оттитровывают этот избыток кислоты щелочью по феноловому красному. Салицилат натрия в этих условиях (без эфира) не титруется.

jt6 ос ЛУ H36,HsS044-2NaOH

После определения теобромина жидкость упаривают до определенного объема и подкисляют разведенной серной кислотой. Выделившуюся салициловую кислоту извлекают эфиром, последний отгоняют. Остаток растворяют в смеси спирта и воды и титруют раствором гидрокеида натра по феноловому красному (определ

Брутто-формула

C 16 H 24 N 10 O 4

Фармакологическая группа вещества Аминофиллин

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

317-34-0

Характеристика вещества Аминофиллин

Представляет собой смесь, состоящую из 80% теофиллина (1,3-диметилксантин) и 20% этилендиамина (1,2-этилендиамин). Белый или белый с желтым оттенком кристаллический порошок со слабым запахом аммиака. Растворим в воде, водные растворы имеют pH 9,0-9,7.

Фармакология

Фармакологическое действие - бронходилатирующее, токолитическое, диуретическое, спазмолитическое .

Ингибирует фосфодиэстеразу и стабилизирует цАМФ , снижает концентрацию интрацеллюлярного кальция. Кроме этого, блокирует аденозиновые рецепторы, подавляет эффекты ПГ на гладкие мышцы, снижает выброс гистамина и лейкотриенов из тучных клеток.

Быстро всасывается из ЖКТ после перорального введения. Пища снижает скорость абсорбции, не влияя на ее величину (большие объемы жидкости и белки ускоряют процесс). Этот параметр также зависит и от дозировки аминофиллина: чем выше принятая доза, тем ниже скорость абсорбции. В крови с белками плазмы связывается до 60% (у здоровых взрослых), у новорожденных данный показатель составляет 36%, а у больных с циррозом печени — около 35%. Объем распределения находится в диапазоне 0,3-0,7 л/кг (30-70% от идеальной массы тела), в среднем 0,45 л/кг. C max достигается в зависимости от лекарственной формы через 1-2 ч для обычных, через 4-7 ч — для пролонгированных форм и через 5 ч — для таблеток с кишечнорастворимым покрытием. В печени при участии системы цитохрома P450 частично превращается в кофеин. У детей до 3-х лет Т 1/2 кофеина более длительный, чем у взрослых, и его концентрация может составлять до 30% от таковой — аминофиллина. У детей старше 3-х лет и у взрослых феномен кумуляции кофеина отсутствует. Т 1/2 препарата зависит от возраста, а также наличия сопутствующих заболеваний и составляет у новорожденных и детей до 6 мес — более 24 ч; у детей старше 6 мес — 3,7 ч; у взрослых, не страдающих астмой — 8,7 ч; у курильщиков (20-40 сигарет в сутки) — 4-5 ч (причем, после отказа от курения фармакокинетика аминофиллина нормализуется у данной категории больных через 3-4 мес). У взрослых с обструктивными заболеваниями легких, легочным сердцем и сердечной недостаточностью Т 1/2 превышает 24 ч. Выводится почками, в т.ч. 10% у взрослых и 50% у детей — в неизмененном виде.

Аминофиллин вызывает расслабление гладкой мускулатуры бронхов, коронарных, церебральных и легочных сосудов, ЖКТ , желчевыводящих путей; повышает сократимость скелетных мышц (в т.ч. дыхательных). Расширение сосудов почечных клубочков сопровождается ускорением фильтрации и увеличением диуреза. Активирует дыхательный центр продолговатого мозга, повышает его чувствительность к углекислому газу и улучшает альвеолярную вентиляцию, что в конечном итоге приводит к снижению тяжести и частоты эпизодов апноэ. Подавляет ритмические сокращения беременной матки; ингибирует агрегацию тромбоцитов; повышает кислотность желудочного сока. При использовании в больших дозах обладает противоэпилептическим действием.

Бронходилатирующие свойства аминофиллина проявляются при его концентрации в крови 10-20 мкг/мл. Концентрация свыше 20 мг/мл является токсической. Возбуждающий эффект на дыхательный центр реализуется при более низком содержании препарата в крови — 5-10 мкг/мл.

Из-за недостаточной активности биотрансформационных ферментативных систем печени (и возможности кумуляции) у новорожденных и лиц старше 55 лет аминофиллин назначают с осторожностью.

Применение вещества Аминофиллин

Хронический обструктивный бронхит, бронхиальная астма (препарат выбора у больных с астмой физического напряжения и как дополнительное средство при других формах), астматический статус (дополнительная терапия), эмфизема легких, апноэ новорожденных (состояние, характеризующееся периодами отсутствия дыхания в течение 15 с и сопровождающееся цианозом и брадикардией), дыхание Чейна-Стокса.

Противопоказания

Гиперчувствительность, аритмия, артериальная гипертензия, патология миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, острый и хронический (фаза обострения) гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, аденома предстательной железы, диарея, кистозно-фиброзная мастопатия, алкоголизм, легочное сердце, лихорадка, гипоксемия, инфекции дыхательных путей, нарушение функций печени, гипертиреоидизм, хроническая и острая почечная недостаточность, отечный синдром, гипернатриемия, заболевания прямой кишки, грудное вскармливание.

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Аминофиллин

Гастро-эзофагеальный рефлюкс (изжога, рвота), боль в груди, сердцебиение, гипотензия, головокружение, тахипноэ, ощущение приливов крови к лицу, головная боль, аллергические реакции (потливость, лихорадка), реакции на месте введения (уплотнение, гиперемия, болезненность).

Взаимодействие

Повышает вероятность развития побочных эффектов глюкокортикоидов, минералокортикоидов (гипернатриемия), средств для наркоза (возрастает риск возникновения желудочковых аритмий), ксантинов и средств, возбуждающих ЦНС (увеличивает нейротоксичность), бета-адреномиметиков. Уменьшает специфическую активность солей лития. Пероральные контрацептивы (эстрогенсодержащие), антидиарейные препараты, кишечные сорбенты ослабляют, а H 2 -гистаминоблокаторы, фторхинолоны, БКК , бета-адреноблокаторы, мексилетин, эритромицин усиливают действие (связываются с ферментативной системой цитохрома P450 и замедляют биотрансформацию аминофиллина).

Передозировка

Симптомы: анорексия, диарея, тошнота, рвота, боли в эпигастральной области, желудочно-кишечное кровотечение, тахипноэ, гиперемия лица, тахикардия, желудочковые аритмии, бессонница, беспокойство, светобоязнь, генерализованные судороги.

Лечение: отмена препарата, стимуляция его выведения из организма (промывание желудка, форсированный диурез, гемосорбция, плазмосорбция, гемодиализ, перитонеальный диализ), симптоматическая терапия.

Взаимодействия с другими действующими веществами

Торговые названия

Название	Значение Индекса Вышковского ®

20 %. Синонимы: Aminocardol, Aminophyllinum, Ammophyllin, Diaphyllin, Genophyllin, Methaphyllin, Neophyllin, Novphyllin, Synthophyllin, Theophyllamin, Theophylline ethylendiamine и др. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический со слабым запахом . Растворим в . Водные (рН 9,0 9,7) готовят асептически. Действие эуфиллина обусловлено в первую очередь содержанием в нем . усиливает спазмолитическую и способствует препарата. Молекулярный механизм действия эуфиллина в основном сходен с механизмом действия . Важными особенностями эуфиллина являются его в и возможность его парентерального (внутривенного) введения. Подобно , эуфиллин расслабляет мышцы бронхов, понижает сопротивление кровеносных , расширяет коронарные , понижает в системе легочной артерии, увеличивает почечный кровоток, оказывает диуретическое действие, связанное преимущественно с понижением канальцевой реабсорбции; вызывает увеличение выведения с и злектролитов, особенно и . Препарат сильно тормозит агрегацию . Применяют эуфиллин при бронхиальной астме и бронхиолоспазмах различной этиологии (в основном для купировапия приступов); гипертензии в малом круге кровообращения, а также при сердечной астме, особенно когда приступы сопровождаются бронхиолоспазмом и нарушениями по типу Чейна Стокса. Рекомендуется также для купирования церебральных сосудистых кризов атеросклеротического происхождения и улучшения мозгового кровообращения, уменьшения внутричерепного и отека мозга при ишемических инсультах, а также при хронической недостаточности мозгового кровообращения. Препарат улучшает почечный кровоток и может быть использован при наличии соответствующих показаний. Назначают эуфиллин внутрь, в мышцы, вену и микроклизмах. Под эуфиллина не вводят, так как они вызывают раздражение . Способ введения зависит от особенностей случая: при острых приступах бронхиальной астмы и инсультах вводят внутривенно, в менее тяжелых случаях - внутримышечно или внутрь. Внутрь взрослые принимают по 0,15 г после еды 1 - 3 раза в день. Детям внутрь дают из расчета 7 - 10 мг/кг в сутки в 4 приема. Длительность курса лечения - от нескольких дней до нескольких месяцев. В вену вводят взрослым медленно (в течение 4 -6 мин) по 0,12 0,24 г (5 - 10 мл 2,4 % ), которые предварительно разводят в 10 - 20 мл . При появлении сердцебиения, головокружения, тошноты, скорость введения замедляют или переходят на капельное введение, для чего 10 - 20 мл 2,4 % (0,24 0,48 г) разводят в 1ОО - 150 мл ; вводят со скоростью 30 - 50 капель в минуту. При невозможности введения в вену вводят внутримышечно по 1 мл 24 % . Парентерально вводят эуфиллин до 3 раз в сутки не более 14 дней. Детям внутривенно вводят из расчета разовой 2 - 3 мг/кг. Препарат не рекомендуется детям до 14 лет (из-за возможных побочных явлений). Можно назначать эуфиллин ректально в виде микроклизм. для взрослых 1О - 20 мл 2,4 % в 20 - 25 мл теплой ; детям меньше, в соответствии с возрастом. В ы с ш и е д о з ы эуфиллина для взрослых внутрь, внутримышечно и ректально: разовая 0,5 г, суточная 1,5 г; в вену: разовая 0,25 г, суточная 0,5 г. В ы с ш и е д о з ы для детей внутрь, внутримышечно и ректально: разовая 7 мг/кг, суточная 15 мг/кг; внутривенно: разовая - 3 мг/кг. При приеме эуфиллина внутрь (особенно при приеме натощак) возможны диспепсические явления, связанные с раздражающим действием препарата; при быстром внутривенном введении возможны головокружение, головная боль, сердцебиение, тошнота, рвота, судороги, резкое понижение . Внутривенное введение должно проводиться под тщательным наблюдением за показателями кровообращения, и общим самочувствием больного. При повышенной чувствительности к возможны эксфолиативный дерматит, лихорадочная и другие побочные явления; при внутримышечном введении эуфиллина возможна болезненность в месте введения. При ректальном введении может наблюдаться раздражение слизистой оболочки прямой кишки. Применение эуфиллина, особенно внутривенно, противопоказано при резко пониженном , пароксизмальной тахикардии, экстрасистолии, эпилепсии. Не следует также применять препарат при сердечной недостаточности, особенно связанной с инфарктом миокарда, когда имеются коронарная недостаточность и нарушение сердечного ритма. Формы выпуска: по 0,015 г; 24 % в ампулах для внутримышечного введения и 2,4 % в ампулах по 10 мл для внутривенных инъекций. Хранение: список Б. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света. Rр.: Sol. Еuphyllini 2,4 % 10 ml D.t.d. 3 in ampull. S. В вену (развести в 20 мл ). Вводить медленно! Rр.: Sol. Еuphyllini 24 % 1 ml D.t.d. N. 6 in ampull. S. По 1 мл в мышцы 1 - 2 раза в день Rp.: Еuphyllini О,1 Ерhedrini hydrochloridi 0,025 Sacchari 0,2 М.f. pulv. D.t.d. N. 12 in caps. gel. S. По 1 капсуле 2 - 3 раза в день (при бронхиальной астме) Rр.: Таb. Еuphyllini 0,15 D.t.d. N. ЗО S. По 1 1 - 3 раза в день (после еды) Выпускаемый за рубежом (Венгрия) препарат "Диафиллин 24 %" (Diaphyllinum) содержит в 1 ампуле 1 мл 24 % (0,24 г) эуфиллина и 0,01 г ; вводят только внутримышечно (интраглютеально).

Аминофиллин

Теофиллин с 1,2-этилендиамином

Аминофиллин является производным ксантина.

Описание : белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок со слабым аммиачным запахом. На воздухе поглощает углекислоту, при этом растворимость уменьшается.

Растворимость : растворим в воде, водные растворы препарата имеют щелочную реакцию среды.

Подлинность:

1. ИК-спектр спектр должен совпадать со спектром стандарта.
2. УФ-спектр в растворе хлороводородной кислоты в области 250-300 нм имеет максимум поглощения 273 нм.
3. Мурексидная проба (ГФХ). Реакция основана на восстановительных свойствах ксантина. ЛП растворяют в воде, помещают в фарфоровую чашку, добавляют разведенную соляную кислоту, несколько капель пергидроля, выпаривают на кипящей водяной бане досуха. При смачивании 1-2 каплями раствора аммиака появляется пурпурово-красное окрашивание.

1. Реакция комплексообразования (ГФХ). Реакция основана на наличии этелендиамина, способного образовывать комплекс с ионом меди (II). К водному раствору эуфиллина прибавляют р-р сульфата меди (II). Образуется комплекс красно-оранжевого цвета.

1. Выделение основания теофиллина (ГФХ). К раствору добавляют разбавленную соляную кислоту. Выпадает осадок белого цвета, который отфильтровывают, промывают водой и сушат. Температура плавления полученного осадка должна быть 269 – 274 о С.

Чистота :

1. Сульфатная зола.
2. Тяжелые металлы.
3. Сульфаты.

Количественное определение:

1. Ацидиметрия. Вариант косвенной нейтрализации. Метод основан на наличии этилендиамина, обладающего основными свойствами.

Навеску препарата (0,3) растворяют в 25 мл свежепрокипяченной, охлажденной воды, титруют 0,1 М раствором соляной кислоты до оранжево-розовой окраски.

Т – 0,1 М HCl

Индикатор – метиленовый оранжевый. (до оранжево-розовой окраски)

1. Метод косвенной нейтрализации (количественное обнаружение теофиллина). Метод основан на наличии в молекуле теофиллина основного центра, способного реагировать с серебра нитратом.

0,4 препарата помещают в широкогорлую коническую колбу ёмкостью 250 мл и сушат в сушильном шкафу при 125 – 130 о до исчезновения аминов (около 2,5 часов). Высушенную навеску растворяют в 100 мл горячей свежепрокипяченной воды и кипятят в течение 1 минуты. К охлажденному раствору прибавляют 25 мл 0,1Н раствора серебра нитрата, титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида до появления красно-фиолетового окрашивания.

Выделившуюся азотную кислоту титруют раствором натрия гидроксида.

Индикатор – феноловый красный.

До появления фиолетово-красного окрашивания.

Хранение : список Б, в хорошо укупоренной, заполненной доверху таре, предохраняющей от действия света.

Применение : спазмолитическое (сосудорасширяющее, бронхорасширяющее) средство.

Вопрос : Почему произошло неполное растворение вещества?

Ответ : Эуфиллин – препарат, состоящий из теофиллина и этилендиамина. Благодаря наличию последнего вещество лучше растворяется. На воздухе способен поглощать углекислоту за счет наличия этилендиамина. При этом растворимость препарата снижается. Вероятно неполное растворение ЛП связано с неправильным хранением (неплотно закрытая тара).

C 7 H 8 N 4 0 2 M. в. 180,17

C 2 H 8 N 2 М. в. 60,10

Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок со слабым аммиачным запахом. На воздухе поглощает угле-кислоту, при этом растворимость уменьшается.

Растворимость. Растворим в воде. Водные растворы препарата имеют щелочную реакцию.

Подлинность. 0,1 г препарата растворяют в 4 мл воды. 1 мл этого рас-твора помещают в фарфоровую чашку, прибавляют 5 капель разведен-ной соляной кислоты, 10 капель пергидроля и выпаривают на водяной бане досуха. При смачивании остатка 1-2 каплями раствора аммиака появляется пурпурно-красное окрашивание.

К 3 мл того же раствора прибавляют 5 капель раствора сульфата меди; появляется яркое фиолетовое окрашивание.

Раствор 1 г препарата в 10 мл воды нейтрализуют разбавленной со-ляной кислотой по универсальному индикатору до рН 4-5. Выпавший белый осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат при 100- 105°. Температура плавления полученного осадка 269-274°.

Сульфаты. 0,5 г препарата растворяют в 7,5 мл воды, прибавляют 2,5 мл разведенной соляной кислоты и сильно взбалтывают. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой до получения 10 мл филь-трата. Последний должен выдерживать испытание на сульфаты (не бо-лее 0,02% в препарате).

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г пре-парата не должна превышать 0,15% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в препарате).

Количественное определение. 1. Около 0,3 г препарата (точная на-веска) растворяют в 25 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды и титруют 0,1 н. раствором соляной кислоты до оранжево-розовой окрас-ки (индикатор - метиловый оранжевый)

1 мл 0,1 н. раствора соляной кислоты соответствует 0,003005 г C 2 H 8 N 2 , которого в препарате должно быть 14,0-18,0%.

2. Около 0,4 г препарата (точная навеска) помещают в широкогор-лую коническую колбу емкостью 250 мл и сушат в сушильном шкафу при 125-130° до исчезновения запаха аминов (около 2 1 / 2 часов).

Высушенную навеску растворяют в 100 мл горячей свежепрокипячен-ной воды и кипятят в течение 1 минуты. К охлажденному раствору при-бавляют 25 мл 0,1 н. раствора нитрата серебра и титруют 0,1 н. раство-ром едкого натра до появления фиолетово-красного окрашивания (ин-дикатор - феноловый красный).

1 мл ОД н. раствора едкого натра соответствует 0,01802 г безводного C 7 H 8 N 4 0 2 , которого в препарате должно быть 80,0-85,0%.

Примечание. Эуфиллин для инъекций должен содержать эти-лендиамина 18-22%, теофиллина 75-82% и выдерживать следую-щее дополнительное испытание.

0,5 г препарата помещают в пробирку, приливают 5 мл свеже-прокипяченной и охлажденной воды, закрывают пробой и встря-хивают. Полученный раствор, проверенный тотчас же после приго-товления, должен быть прозрачным.

Хранение. Список Б. В хорошо укупоренной, исполненной доверху таре, предохраняющей от действия света.

Высшая разовая доза внутрь, внутримышечно и ректально 0,5 г.

Высшая суточная доза внутрь, внутримышечно и ректально 1,5 г.

Высшая разовая доза в вену 0,25 г.

Высшая суточная доза в вену 0,5 г.

Спазмолитическое {сосудорасширяющее, бронхорасширяющее) сред-ство