Нарушения пигментного обмена. Методы определения билирубина и его метаболитов Пигментный обмен в норме и при желтухах

Пигментный обмен - это совокупность процессов образования, превращения и распада в живых организмах окрашенных органических веществ сложного химического строения - пигментов. Важнейшие пигменты - , хромопротеиды, меланины, каротиноиды, флавоны (см.) и др. Такие хромопротеиды, как гемоглобин (см.), миоглобин, каталаза, цитохромы (см. ), в качестве простетической (т. е. небелковой) группы содержат железопорфириновый комплекс (гем). Образование гемоглобина происходит в гемопоэтических клетках костного мозга; миоглобин образуется, по-видимому, внутри мышечных волокон, а цитохромы и каталаза непосредственно в содержащих их тканях. При биосинтезе порфиринсодержащих пигментов сначала происходит синтез протопорфирина (из янтарной кислоты и глицина), в который затем включается железа, и в результате образуется гем. После присоединения к нему соответствующего белка завершается синтез того или иного хромопротеида. В процессе биологического распада порфириновых белковых пигментов высвобождаются железо и белок, а протопорфирин превращается в желчные пигменты (см.). Билирубин (см.) в кишечнике превращается в (см.) и (см.), которые выводятся из организма в составе . Биливердин выделяется в неизмененном виде. Часть желчных пигментов выделяется с мочой.

Среди других пигментов важное место занимают пигменты кожи и волос - меланины, образующиеся из фенилаланина и тирозина, а также каротиноиды. Из β-каротина в стенке кишечника образуется витамин А, который в сетчатке глаза превращается в ретинин, и далее, соединяясь с белком, в (см.) - вещество, участвующее в фотохимических реакциях сетчатки.

В цепи реакций биосинтеза и превращений пигментов могут возникнуть патологические нарушения, ведущие к тяжелым заболеваниям. Так, при блокировании некоторых стадий биосинтеза порфириновых пигментов наступает , сопровождаемая анемией (резкое уменьшение образования гемоглобина) и (выделение с мочой промежуточных продуктов пигментного обмена). Во всех случаях гемолиза усиливается распад гемоглобина. Под влиянием некоторых ядов (например, цианида, окиси углерода) может происходить окисление гемоглобина с образованием метгемоглобина. Следствием глубокого нарушения синтеза гемоглобина является образование различных форм патологически измененных гемоглобинов (возникающих при ряде наследственных заболеваний).

Пигментный обмен - совокупность процессов образования, превращения и распада пигментов (см.) в живых организмах.

Биосинтез гемоглобина и родственных ему пигментов. Образование гемоглобина происходит в процессе созревания гемопоэтических клеток костного мозга, в то время как миоглобин образуется, по-видимому, внутри мышечных волокон, а цитохромы и цитохромоксидаза - непосредственно в содержащих их тканях, причем концентрация цитохромов в различных тканях одного и того же животного пропорциональна интенсивности дыхания данной ткани и в некоторой степени зависит от особенностей питания организма.

В процессе биосинтеза гемоглобина и миоглобина происходит образование тетрапиррольного кольца протопорфирина (см. Порфирины), включение в него железа и последующее соединение образовавшегося железопорфиринового комплекса (гема) с белком - глобином. В животном организме кольцо протопорфирина IX (тип III) образуется из уксусной кислоты и глицина. Уксусная кислота, включаясь в цикл трикарбоновых кислот (см. Окисление биологическое), превращается в янтарную кислоту, которая при участии кофермента А (см. Ферменты) конденсируется с α-углеродным атомом глицина и превращается в α-амино-β-кетоадипиновую кислоту. Эта кислота, теряя карбоксильную группу, переходит в α-аминолевулиновую кислоту; две молекулы этой кислоты в результате конденсации образуют циклическое соединение - порфобилиноген. Порфобилиноген является прямым предшественником пирроловых колец молекулы порфирина.

Из молекул порфобилиногена синтезируется затем тетрапиррольное кольцо порфиринов. Общим предшественником порфиринов является вещество, получившее название порфириногена. Порфириноген и другие промежуточные соединения подобного типа в процессе биосинтеза гемоглобина быстро возникают и так же быстро исчезают, превращаясь в протопорфирин III, из которого образуется гем - простетическая группа ряда хромопротеидов. При превращении порфириногена в порфирины образуются в основном протопорфирин III и только в небольшом количестве порфирин I, который не используется в организме и выделяется из него в виде копропорфирина I. Количество протопорфирина III, образующегося за сутки в организме, равно около 300 мг, суточное же выделение этого вещества в виде копропорфирина III составляет всего 0,1 мг. Таким образом, почти весь синтезирующийся протопорфирин III идет на построение гемоглобина, миоглобина и других хромопротеидов.

Синтезированный в животном организме протопорфирин III, присоединяя железо, превращается в гем. Этот железопорфириновый комплекс не является веществом, специфичным для определенного пигмента, поскольку он входит в состав ряда сложных белков, например гемоглобина, миоглобина и др. Гем в дальнейшем соединяется со специфическими протеинами, превращаясь в молекулы гемоглобина, миоглобина, цитохрома с и др. Во время синтеза цитохрома с происходит восстановление винильных групп протопорфирина в этильные группы. Таким образом, образование различных хромопротеидов зависит от того, какой из специфических белков находится в тех клетках, в которых происходит синтез данного пигмента. В организме человека и высших позвоночных животных осуществляется синтез только железопорфирина. В процессе биосинтеза гемоглобина и других близких ему пигментов используется железо как освобождающееся при распаде эритроцитов, так и поступающее с пищей. Включение железа в эритроциты происходит только в момент их образования. Недостаток железа в организме приводит к уменьшению синтеза гемоглобина, но не влияет на процессы образования цитохрома с, миоглобина и каталазы. Для синтеза белковой части хромопротеидов тканей и крови используются также аминокислоты, освобождающиеся в процессе разрушения соответствующих глобинов.

Скорость биосинтеза различных хромопротеидов неодинакова. Образование миоглобина и цитохрома с происходит более медленно, чем синтез гемоглобина.

Распад гемоглобина и близких ему пигментов. В процессе биологического распада гемоглобина происходит высвобождение железа и глобина, которые используются для синтеза новых молекул пигмента крови. Протопорфирин же превращается в желчные пигменты (см.). Все эти реакции протекают в купферовских клетках печени и фагоцитарных клетках ретикулоэндотелиальной системы, но их последовательность еще недостаточно выяснена. В начале разрушения гемоглобина и миоглобина образуются зеленые пигменты - вердогемоглобины. При превращении пигментов мышц и крови в вердогемоглобины происходит раскрытие кольца протопорфирина (сохраняющего свои связи с железом и глобином) в результате разрыва α-метинового мостика с одновременным окислением первого и второго колец пиррола. Вердогемоглобин, теряя железо и глобин, превращается в желчные пигменты: вначале образуется биливердин, который затем под влиянием клеточных дегидраз восстанавливается и превращается в билирубин. Основным источником желчных пигментов является простетическая группа гемоглобина, а затем и миоглобина. В желчные пигменты, по-видимому, превращаются простетические группы цитохрома с и каталазы; однако в результате их распада образуется только 5% общего количества пигментов желчи. Предполагают, что некоторое количество желчных пигментов может возникать непосредственно из протопорфирина III, а возможно, и из гема до использования этих веществ в биосинтезе гемоглобина. Часть разрушающихся пигментов мышц и крови может превращаться и в копропорфирин III.

Желчные пигменты, образующиеся в клетках ретикулоэндотелиальной системы, поступают в кровь в виде билирубина. В крови билирубин соединяется с альбуминами сыворотки и превращается в билирубин-белковый комплекс, который захватывается печенью. Из печени биливердин и свободный билирубин выделяются в желчный пузырь, а оттуда - в кишечник.

В кишечнике билирубин под влиянием кишечных бактерий восстанавливается в уробилиноген и стеркобилиноген, бесцветные формы (лейкосоединения) пигментов мочи и кала. Из этих лейкосоединений при окислении образуются уробилин и стеркобилин.

Основная масса уробилиногена и стеркобилиногена выделяется из организма через кишечник, но некоторая часть всасывается, попадает в печень, где превращается в билирубин, частично поступает в кровь и выделяется почками вместе с мочой в виде уробилина и стеркобилина (так называемый общий уробилин мочи, количество которого колеблется обычно в пределах 0,2-2 мг в сутки и в норме не превышает 4 мг). В противоположность билирубину, биливердин в кишечнике не подвергается воздействию микрофлоры и выделяется из организма в неизмененном виде. Некоторая часть билирубина может окисляться и превращаться в биливердин.

Наряду с образованием желчных пигментов (тетрапирролов с открытой цепью), являющихся главными конечными продуктами гемоглобина и других хромопротеидов, в печени может происходить и более глубокий распад гема и билирубина с образованием дипиррольных соединений - пропентдиопента и билифусцина. Билифусцин в кишечнике подвергается восстановлению и, соединяясь затем с белком, превращается в коричневый пигмент - миобилин. Пропентдиопент и миобилин обнаруживаются в моче и фекальных массах.

Обмен некоторых других пигментов. Темно-коричневые и черные
пигменты - меланины (см.) - образуются в организме из фенилаланина и тирозина под влиянием тирозиназы, причем вначале фенилаланин окисляется в тирозин. Хотя лишь небольшое количество свободного тирозина клеток превращается в меланины, этот процесс играет основную роль в образовании пигментов кожи и волос. Тирозин, окисляясь, переходит в 3,4-ди-оксифенилаланин, который под влиянием специального фермента диоксифенилаланин-оксидазы (ДОФА-оксидаза) распадается, причем из образующихся продуктов распада затем возникают меланины. Образование меланинов может происходить также из таких веществ, как красно-желтый пигмент ксантоматин и 3-оксикинуренин - продукт обмена триптофана. Пигменты каротиноидной природы не имеют существенного значения для процесса образования меланинов.

Из разнообразных превращений в живых организмах каротиноидов (см.) особого внимания заслуживает переход каротина в витамин А. Доказано, что витамин А (см.) образуется в основном из (5-каротина в стенке кишечника, а не в печени, как это предполагалось раньше. Однако нет еще достаточных оснований для того, чтобы полностью отрицать роль печени в этом важном процессе. В стенке кишечника под влиянием, по-видимому, фермента каротиназы происходит расщепление молекул β-каротина, поступающего в организм вместе с пищей. При этом вначале β-каротин подвергается окислительному расщеплению с образованием альдегида витамина А - ретинина, который затем быстро превращается в витамин А. Образовавшийся витамин А поступает в кровь, в значительных количествах накапливается в печени и частично задерживается рядом других органов и тканей.

В сетчатке глаза витамин А может обратимо превращаться в ретинин, при соединении которого с белком опсином образуется родопсин (см.), или зрительный пурпур, являющийся фотохимическим сенсибилизатором.

Патология пигментного обмена. При различных заболеваниях у человека могут возникать разные нарушения в обмене гемоглобина. Ярким проявлением расстройств в биосинтетических реакциях являются порфирии, при которых в результате недостаточности соответствующих ферментных систем блокируются те или иные этапы биосинтеза протопорфирина III и гема. Наглядное представление о месте метаболических повреждений в течении синтетических реакций при этой врожденной патологии порфиринового обмена дает схема (см. ниже).

Схема метаболических повреждений в цепи реакций, приводящих к образованию гема при порфириях.

При острой порфирии нарушается превращение порфобилиногена в порфириноген. Вследствие этого в начале приступа с мочой выделяются красный пигмент порфобилин и его бесцветная форма - порфобилиноген, который при стоянии спонтанно превращается в порфобилин. Кроме того, из организма выводятся небольшие количества уро- и копропорфиринов I и III типов в виде цинковых соединений. Врожденная порфирия характеризуется усилением продукции уро- и копропорфиринов I типа. Кости и зубы у больных становятся красными или коричневыми из-за отложения в них порфиринов. В моче присутствуют свободные уро- и копропорфирины I и следы протопорфирина III, а в фекальных массах - копропорфирин I. В случае кожной формы порфирии в период ремиссий из организма выводится почками и через кишечник около 20% всего нормально образующегося в нем протопорфирина. Во время приступа порфирины выделяются только с мочой в виде уро- и копропорфиринов I и III типов.

Порфиринурии наблюдаются и при некоторых других заболеваниях как следствие увеличения в организме количества свободных порфиринов, являющихся побочными продуктами при биосинтезе гема. Так, при апластической анемии и полиомиелите преобладает выделение копропорфирина III, в то время как в случаях пернициозной анемии, лейкемии, гемофилии, инфекционного гепатита и некоторых других заболеваний в основном выделяется копропорфирин I.

Патологические изменения в обмене гемоглобина имеют место и при анемиях (см.). Так, например, железодефицитные анемии характеризуются резким уменьшением образования гемоглобина вследствие истощения депо железа в организме, дефицита железа в костном мозге и т. п. При пернициозной анемии образование гемоглобина замедлено, часть незрелых эритроцитов разрушается в костном мозге, что приводит к повышению содержания желчных пигментов и билирубинурии. В моче постоянно обнаруживаются уробилин (стеркобилин), а в кале повышается содержание стеркобилина (уробилина).

Усиление распада гемоглобина наблюдается во всех случаях гемолиза (см.), в результате которого освобождается значительное количество гемоглобина, возникают гемоглобинемия, гемоглобинурия (см.), увеличивается образование желчных пигментов и превращение их в пигменты мочи и кала.

Под влиянием некоторых ядовитых веществ в крови может происходить окисление гемоглобина с образованием коричневого пигмента - метгемоглобина. В случаях тяжелых отравлений метгемоглобин выделяется с мочой. При этом возможно отложение метгемоглобина и продукта его распада - гематина - в почечных канальцах, что влечет за собой нарушение фильтрационной способности почек и развитие уремии (см.).

Нарушение обмена миоглобина встречается при ряде заболеваний, сопровождающихся выходом миоглобина из мышц и выделением его с мочой. Эти еще малоизученные заболевания объединены под общим названием миоглобинурии. Они встречаются у животных (паралитическая миоглобинурия лошадей, беломышечная болезнь), реже у человека. При миоглобинуриях наблюдается ненормальная мобилизация миоглобина, потеря красными мышцами обычной окраски, атрофические или дегенеративные изменения в мышечной ткани. Миоглобинурия у человека возникает в результате травматических повреждений мышц, после длительных маршей, большого физического напряжения, при некоторых формах мышечной дистрофии и т. п.

Глубокие нарушения в синтезе гемоглобина, носящие не только количественный, но и качественный характер, наблюдаются при серповидноклеточной анемии (см.).

У лиц, страдающих этим заболеванием, синтезируется особый вид гемоглобина - гемоглобин S, аминокислотный состав которого отличается от обычного гемоглобина только в отношении одной аминокислоты (в гемоглобине S вместо молекулы глютаминовой кислоты, стоящей в полипептидной цепи, находится аминокислота валин). Это небольшое различие в структуре резко отражается на свойствах гемоглобина S, который плохо растворим в воде и выпадает внутри эритроцитов в виде кристаллов, благодаря чему эритроциты принимают серповидную форму.

В процессе физиологического распада тирозина происходят его дезаминирование и дальнейшее окисление с образованием в качестве промежуточного продукта распада гомогентизиновой кислоты. При алкаптонурии нарушается окисление гомогентизиновой кислоты; она выделяется почками и при щелочной реакции мочи превращается в коричнево-черный меланиноподобный пигмент, строение которого еще не установлено.

См. также Азотистый обмен, Кровь, Обмен веществ и анергии.

(см.) и др. Такие хромопротеиды, как гемоглобин (см.), миоглобин, каталаза, цитохромы (см. Ферменты), в качестве простетической (т. е. небелковой) группы содержат железопорфириновый комплекс (гем). Образование гемоглобина происходит в гемопоэтических клетках костного мозга; миоглобин образуется, по-видимому, внутри мышечных волокон, а цитохромы и каталаза непосредственно в содержащих их тканях. При биосинтезе порфиринсодержащих пигментов сначала происходит синтез протопорфирина (из янтарной кислоты и глицина), в который затем включается атом железа, и в результате образуется гем. После присоединения к нему соответствующего белка завершается синтез того или иного хромопротеида. В процессе биологического распада порфириновых белковых пигментов высвобождаются железо и белок, а протопорфирин превращается в желчные пигменты (см.). Билирубин (см.) в кишечнике превращается в уробилин (см.) и стеркобилин (см.), которые выводятся из организма в составе кала. Биливердин выделяется в неизмененном виде. Часть желчных пигментов выделяется с мочой.

Среди других пигментов важное место занимают пигменты кожи и волос - меланины, образующиеся из фенилаланина и тирозина, а также каротиноиды. Из β-каротина в стенке кишечника образуется витамин А, который в сетчатке глаза превращается в ретинин, и далее, соединяясь с белком, в родопсин (см.) - вещество, участвующее в фотохимических реакциях сетчатки.

В цепи реакций биосинтеза и превращений пигментов могут возникнуть патологические нарушения, ведущие к тяжелым заболеваниям. Так, при блокировании некоторых стадий биосинтеза порфириновых пигментов наступает порфирия , сопровождаемая анемией (резкое уменьшение образования гемоглобина) и порфиринурией (выделение с мочой промежуточных продуктов пигментного обмена). Во всех случаях гемолиза усиливается распад гемоглобина. Под влиянием некоторых ядов (например, цианида, окиси углерода) может происходить окисление гемоглобина с образованием метгемоглобина. Следствием глубокого нарушения синтеза гемоглобина является образование различных форм патологически измененных гемоглобинов (возникающих при ряде наследственных заболеваний).

быстро исчезают, превращаясь в протопорфирин III, из которого образуется гем - простетическая группа ряда хромопротеидов. При превращении порфириногена в порфирины образуются в основном протопорфирин III и только в небольшом количестве порфирин I, который не используется в организме и выделяется из него в виде копропорфирина I. Количество протопорфирина III, образующегося за сутки в организме, равно около 300 мг, суточное же выделение этого вещества в виде копропорфирина III составляет всего 0,1 мг. Таким образом, почти весь синтезирующийся протопорфирин III идет на построение гемоглобина, миоглобина и других хромопротеидов.

Синтезированный в животном организме протопорфирин III, присоединяя железо, превращается в гем. Этот железопорфириновый комплекс не является веществом, специфичным для определенного пигмента, поскольку он входит в состав ряда сложных белков, например гемоглобина, миоглобина и др. Гем в дальнейшем соединяется со специфическими протеинами, превращаясь в молекулы гемоглобина, миоглобина, цитохрома с и др. Во время синтеза цитохрома с происходит восстановление винильных групп протопорфирина в этильные группы. Таким образом, образование различных хромопротеидов зависит от того, какой из специфических белков находится в тех клетках, в которых происходит синтез данного пигмента. В организме человека и высших позвоночных животных осуществляется синтез только железопорфирина. В процессе биосинтеза гемоглобина и других близких ему пигментов используется железо как освобождающееся при распаде эритроцитов, так и поступающее с пищей. Включение железа в эритроциты происходит только в момент их образования. Недостаток железа в организме приводит к уменьшению синтеза гемоглобина, но не влияет на процессы образования цитохрома с, миоглобина и каталазы. Для синтеза белковой части хромопротеидов тканей и крови используются также аминокислоты , освобождающиеся в процессе разрушения соответствующих глобинов.

Основная масса уробилиногена и стеркобилиногена выделяется из организма через кишечник , но некоторая часть всасывается, попадает в печень , где превращается в билирубин, частично поступает в кровь и выделяется почками вместе с мочой в виде уробилина и стеркобилина (так называемый общий уробилин мочи, количество которого колеблется обычно в пределах 0,2-2 мг в сутки и в норме не превышает 4 мг). В противоположность билирубину, биливердин в кишечнике не подвергается воздействию микрофлоры и выделяется из организма в неизмененном виде. Некоторая часть билирубина может окисляться и превращаться в биливердин.

Обмен некоторых других пигментов. Темно-коричневые и черные

пигменты - меланины (см.) - образуются в организме из фенилаланина и тирозина под влиянием тирозиназы, причем вначале фенилаланин окисляется в тирозин. Хотя лишь небольшое количество свободного тирозина клеток превращается в меланины, этот процесс играет основную роль в образовании пигментов кожи и волос. Тирозин, окисляясь, переходит в 3,4-ди-оксифенилаланин, который под влиянием специального фермента диоксифенилаланин-оксидазы (ДОФА-оксидаза) распадается, причем из образующихся продуктов распада затем возникают меланины. Образование меланинов может происходить также из таких веществ, как красно-желтый пигмент ксантоматин и 3-оксикинуренин - продукт обмена триптофана. Пигменты каротиноидной природы не имеют существенного значения для процесса образования меланинов.

Схема метаболических повреждений в цепи реакций, приводящих к образованию гема при порфириях.

При острой порфирии нарушается превращение порфобилиногена в порфириноген. Вследствие этого в начале приступа с мочой выделяются красный пигмент порфобилин и его бесцветная форма - порфобилиноген, который при стоянии спонтанно превращается в порфобилин. Кроме того, из организма выводятся небольшие количества урои копропорфиринов I и III типов в виде цинковых соединений. Врожденная порфирия характеризуется усилением продукции урои копропорфиринов I типа. Кости и зубы у больных становятся красными или коричневыми из-за отложения в них порфиринов. В моче присутствуют свободные урои копропорфирины I и следы протопорфирина III, а в фекальных массах - копропорфирин I. В случае кожной формы порфирии в период ремиссий из организма выводится почками и через кишечник около 20% всего нормально образующегося в нем протопорфирина. Во время приступа порфирины выделяются только с мочой в виде урои копропорфиринов I и III типов.

Усиление распада гемоглобина наблюдается во всех случаях гемолиза (см.), в результате которого освобождается значительное количество гемоглобина, возникают гемоглобинемия , гемоглобинурия (см.), увеличивается образование желчных пигментов и превращение их в пигменты мочи и кала.

Глубокие нарушения в синтезе гемоглобина, носящие не только количественный, но и качественный характер , наблюдаются при серповидноклеточной анемии (см.).

См. также Азотистый обмен, Кровь, Обмен веществ и анергии.

Патологическая анатомия нарушений пигментного обмена

Примерно 80% неконъюгированного (непрямого) билирубина происходит из обветшалого гемоглобина, причем из 1 г гемоглобина образуется около 35 мг билирубина. Разрушение состарившихся эритроцитов осуществляется в селезенке, костном мозге и печени. Главная роль в разрушении эритроцитов принадлежит макрофагам; 20% неконъюгированного билирубина синтезируется из тема иного происхождения (эритробласты, ретикулоциты, миоглобин, цитохром и др.). Его относят к так называемому шунтовому билирубину.

Всего за сутки синтезируется около 300 мг билирубина. Неконъ-югированный (свободный или непрямой) билирубин практически нерастворим в воде, но растворим в жирах. У взрослого здорового человека пигмент связан целиком с альбумином (транспортным белком-лигандином). В таком виде он не может преодолевать почечный и гематоэнцефалический барьер. Один моль альбумина связывает два моля билирубина. При значительной гипербилирубине-мии (более 171,0-256,5 мкмоль/л, или 10-15 мг/дл) мощностей альбумина не хватает, и часть неконъюгированного билирубина оказывается несвязанной. То же происходит при гипоальбуминемии, при блокаде альбумина жирными кислотами и лекарствами (сали-цилаты, сульфаниламиды и др.). При наличии не связанного с альбумином неконъюгированного билирубина возрастает угроза повреждения головного мозга.

В последние годы большая роль в связывании и транспортировке неконъюгированного билирубина отводится также глутатионтранс-феразе.

Неконъюгированный (свободный, непрямой) билирубин, поступающий с кровью в синусоиды с помощью рецепторов, захватывается гепатоцитами. Следует заметить, что неконъюгированный билирубин под влиянием света претерпевает изменения - образуются фотоизомеры и циклобилирубины, которые могут выделяться с желчью.

Внутриклеточный транспорт неконъюгированного билирубина в основном идет по непрямой дороге, т. е. используется как цитоплазма, так и ГЭРЛ. Перемещение происходит с использованием лигандинов - транспортных белков X и Y, а также глутатиотранс-феразы. Продвигаясь по системе ГЭРЛ, неконъюгированный билирубин попадает в гладкий эндоплазматический ретикулум. Именно здесь с помощью билирубингликозилтрансферазы происходит конъюгация (соединение) глюкуроновой кислоты и билирубина и образуется конъюгированный (прямой, связанный) билирубин.

Конъюгированный билирубин соединен либо с одной, либо с двумя молекулами глюкуроновой кислоты. В первом случае это билирубинмоноглюкуронид (около 15% от общего билирубина), во втором - билирубиндиглюкуронид (около 85% от общего билирубина). Билирубинмоноглюкуронид может частично образовываться и вне печени. Известно, что диглюкуронид имеет только печеночное происхождение. Конъюгированный билирубин водорастворим, но нерастворим в жирах, может проникать через почечный барьер. Этот вид пигмента относительно мало токсичен для головного мозга. Однако его высокие стабильные концентрации повышают чувствительность почек к эндотоксинам. Хуже, чем неконъюгированный билирубин, он связываемся с сывороточным альбумином.

Образовавшийся в гладком эндоплазматическом ретикулуме конъюгированный билирубин активно транспортируется к билиарной мембране гепатоцита и после определенных энергетических затрат (в основном за счет преобразования АТФ) экскретируется в желчный капилляр. Этот процесс является компонентом секреции желчи. Небольшая часть конъюгированного билирубина выводится в плазму. Механизм этого выведения (по сути - рефлюкса) изучен недостаточно.

Система конъюгации билирубина в печени обычно использует примерно 2% мощности гепатоцита, экскреции - 10%.

Билирубинглюкуронид с желчью поступает в кишечник. Кишечные микробы, особенно в толстой кишке, осуществляют отщепление

глюкуроновой кислоты и образование мезобилирубина и мезобили-

Далее происходит восстановление мезобилирубина и мезобилиногена (уробилиногена). Часть мезобилиногена всасывается в кишечнике и по воротной вене поступает в печень, где полностью расщепляется до дипирролов. При повреждении паренхимы печени процесс расщепления мезобилиногена нарушается, и этот пигмент поступает в общий ток крови, а затем через почки - в мочу.

Большая часть мезобилиногена из тонкой кишки продвигается в толстую, где при участии анаэробной микрофлоры восстанавливается до стеркобилиногена. Основная часть последнего в нижних отделах кишки окисляется и превращается в стеркобилин. За сутки с калом выделяется 10-250 мг стеркобилина. Лишь небольшая часть стеркобилиногена через систему геморроидальных вен поступает в нижнюю полую вену и через почки выводится с мочой.

Под уробилинурией подразумевают выделение с мочой уробилино-идов. Уробилиноиды включают уробилиновые (уробилиногены, уробилины) и стеркобилиновые (стеркобилиноген, стеркобилин) тела. Разграничение их не получило в клинической практике широкого распространения. Уробилиногенурия и уробилинурия, с одной стороны, и стеркобилиногенурия и стеркобилинурия - с другой, обусловлены по существу одними и теми же химическими веществами, которые встречаются в двух формах - восстановленной и окисленной.

Гипербилирубинемия может развиваться преимущественно за счет неконъюгированного билирубина, как, например, при болезни Жильбера (семейная негемолитическая гипербилирубинемия, или пигментный гепатоз), гемолитической анемии, некоторых формах хронического гепатита. Другая большая группа гипербилирубинемий связана с преимущественным повышением концентрации конъюги-роваиного билирубина и встречается при острых гепатитах (вирусных, алкогольных, лекарственных), при обострениях циррозов печени и хронических гепатитов, а также при подпеченочных желтухах, обусловленных камнем или опухолью крупных желчных протоков. Определение содержания конъюгированного и неконъюгированного билирубина важно для диагностики заболеваний печени, а также контроля за их течением.

Ситуации, при которых в крови накапливается билирубин, в зависимости от причины делятся на три вида:

Гемолитические – в результате гемолиза при избыточном превращении гемоглобина в билирубин,
Печеночно-клеточные – когда печень не в состоянии обезвредить билирубин,
Механические – если билирубин не может попасть из печени в кишечник из-за механического перекрытия желчевыводящих путей.

Гепатоциты усиленно переводят избыток непрямого билирубина в связанную форму, секретируют его в желчь, в результате в кале увеличивается содержание стеркобилина , интенсивно его окрашивая.

Схема патогенеза гемолитической желтухи

Гемолитические состояния, независимо от причины, имеют характерные проявления – синдром гемолиза . Биохимическими маркерами синдрома являются:

Гипербилирубинемия за счет повышения содержания в крови свободного (непрямого) билирубина.
Интенсивная окраска мочи, обусловленная накоплением в ней пигмента стеркобилина (билирубина и уробилина нет).
Насыщенный цвет кала за счет увеличенного содержания в нем стеркобилина .
Низкий уровень гаптоглобина в крови.
Повышение в сыворотке крови активности лактатдегидрогеназы-5 (из эритроцитов).

Механическая желтуха

Механическая (подпеченочная) желтуха развивается вследствие снижения оттока желчи при непроходимости желчного протока (закупорка желчного протока опухолями, желчными камнями). При этом происходит растяжение желчных капилляров, увеличивается проницаемость их стенок и не имеющий оттока в кишечник прямой билирубин поступает в кровь, развивается гипербилирубинемия .

Схема патогенеза механической желтухи

Биохимическими маркерами синдрома холестаза (в "чистом" виде, без повреждения гепатоцитов) являются:

Гипербилирубинемия за счёт связанного (прямого) билирубина.
В моче высокий уровень билирубина (коричневый цвет, цвет темного пива) и снижено количество стеркобилина, уробилина нет.
В кале практически отсутствует стеркобилин (обесцвеченность, серовато-белое окрашивание).
Повышение в сыворотке крови активности ферментов, специфичных для желчных канальцев – щелочная фосфатаза (желчный изофермент), 5′-нуклеотидаз а, γ-глутамилтранспептидаза .
Уменьшение концентрации альбуминов и увеличение содержания α2-, β- и γ-глобулинов в сыворотке крови (протеинограмма для механической желтухи).

Паренхиматозная желтуха

Паренхиматозная (печеночно-клеточная) желтуха – причиной может быть нарушение на всех трех стадиях превращения билирубина в печени:

извлечение билирубина из крови печеночными клетками,
конъюгирование билирубина,
АТФ-зависимая секреция в желчь.

Наблюдается при различных формах гепатитов (вирусные, токсические) и иных поражениях печени.

Схема патогенеза паренхиматозной желтухи

У младенцев вариантами паренхиматозной желтухи являются физиологические желтухи новорожденных и недоношенных:

физиологическая желтуха,
желтуха, вызываемая молоком матери и т.п.

Наследственные желтухи печеночного происхождения представляют собой синдромы Жильбера-Мейленграхта , Дубина-Джонсона , Криглера-Найяра .

Биохимическими маркерами синдрома цитолиза являются:

Гипербилирубинемия за счёт обеих фракций билирубина – прямой и непрямой . Их концентрация в крови возрастает из-за одновременного нарушения секреции в желчь и увеличения проницаемости мембран клеток печени.
В моче имеется билирубин (коричневый цвет, цвет черного чая), появляется уробилин .
В кале стеркобилин снижен или в норме.
Повышение в сыворотке крови активности ферментов, специфичных для гепатоцитов – ЛДГ-5 , АЛТ , АСТ , γ-глутамилтранспептидаза , глутаматдегидрогеназа.
Уменьшение концентрации альбуминов и увеличение содержания β- и γ-глобулинов в сыворотке крови (протеинограмма для гепатитов).

При физиологических условиях концентрация билирубина в плазме составляет 0,3-1,0 мг/дл (5,1-17,1 мкмоль/л). Если уровень билирубина в плазме составляет около 3 мг/дл (50 мкмоль/л), то клинически это проявляется в форме желтушного окрашивания склер, слизистых оболочек и кожи.

Билирубин происходит из ферментативного разрушения гемоглобина или гемопротеинов (цитохром Р 450 , цитохром В 5 , каталаза, триптофанпирролаза, миоглобин). Таким образом, образованный билирубин представляет собой субстрат для билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы, содержащейся в эндоплазматическом ретикулуме. УДФ-глюкуронилтранс-фераза катализирует образование билирубинмоноглюкуронидов. Затем происходит синтез билирубиндиглюкуронидов, осуществляемый УДФ-глюкуронилтрансферазой. Посредством глюкуронирования нерастворимый в воде билирубин приобретает водорастворимость.

Главным источником образования билирубина является гем гемоглобина. Около 70% ежедневно образующихся желчных пигментов возникают из гемоглобина при распаде эритроцитов в ретикуло-эндотелиальной системе (в селезенке, костном мозге и в печени).

В плазме транспортируется как конъюгированный с глюкуроновой кислотой билирубин, так и неконъюгированный, связанный с альбумином билирубин. При этом конъюгированный с глюкуроновой кислотой билирубин характеризуется незначительным сродством с альбумином. Таким образом, незначительная часть билирубинглюкуронида при желтухе не связана с альбумином, она фильтруется через клубочки. Небольшая часть не реабсорбируется в канальцах, а выделяется с мочой и обусловливает наблюдаемую при холестазе билирубинурию.

В печени находящийся в плазме крови связанный с альбумином неконъюгированный билирубин, а также конъюгированный с глюкуроновой кислотой билирубин очень быстро воспринимается синусоидной стороной гепатоцитов. Захват гепатоцитами билирубина осуществляется с помощью рецепторных белков и подчиняется кинетике насыщения по Михаэлису-Ментену. Конгъюгированный билирубин, бромсульфалеин и синдоциановый зеленый также воспринимаются теми же рецепторными белками на синусоидной стороне гепатоцитов, в то время как желчные кислоты не конкурируют с билирубином за поглощение их гепатоцитами.

После конъюгации глюкуронированный билирубин, вероятно, с помощью переносчика, поступает в желчь. Поскольку неконъюгированный билирубин растворим в желчи, то этим объясняется частота образования билирубиновых пигментных желчных камней при хроническом гемолизе.

В желчных путях и в кишке сецернируемый билирубинглюкуронид не всасывается, но проходит через тонкий кишечник и гидролизуется в терминальном отделе тонкой кишки и толстой кишки при помощи бактериальной -глюкуронидазы. Билирубин восстанавливается бактериями толстого кишечника до уробилиногена и частично окисляется до уробилина в фекалиях. Не менее чем 20% ежедневно образуемого в толстом кишечнике уробилиногена участвуют в кишечно-печеночном цикле: он всасывается в тонком кишечнике, транспортируется в желчь, в то время как оставшиеся 10% находятся в периферической циркуляции и затем выводятся с мочой. При гемолизе, гепатоцеллюлярных заболеваниях печени и при портосистемном шунте выведение уробилина в моче увеличивается.

Понравилась статья? Поделитесь ей

Распечатать статью