Всасывание лекарств. Особенности всасывания лекарств у детей Влияние вида лекарственной формы на скорость всасывания
Особенности всасывания ЛС при внутриполостном введении
Особенности всасывания ЛС при подкожном способе введения
Особенности всасывания ЛС при внутримышечном способе введения
1. достаточно быстрое наступление терапевтического эффекта (10 – 30 минут);
2. возможно введение ЛС, обладающих умеренно раздражающим действием (магния сульфат);
3. используется для создания в ткани депо препарата (имплантация эсперали, введение бициллина, дипроспана и др.);
Недостатки способа введения:
1. возможно попадание иглы в артериальный или венозный сосуд и нервный ствол (следует учитывать расположение сосудов и нервов);
2. риск развития на месте инъекции асептических инфильтратов и инфицированных абсцессов;
3. объём вводимого раствора не должен превышать 10 мл;
4. следует учитывать различную скорость кровотока в мышцах для достижения быстроты эффекта.
Преимущества способа введения:
1. возможно обеспечение длительного терапевтического эффекта ЛС (введение депо-препаратов);
2. возможность проведения инъекции самим пациентом (инсулин).
Недостатки способа введения:
1. риск развития жировой дистрофии ткани на месте повторных инъекций, что уменьшает всасывание ЛС (инсулин).
Применяется с целью создания высокой концентрации ЛС на месте введения (цитостатики, антибиотики). Следует помнить о возможности реабсорбции применяемых препаратов и оказании ими системного эффекта.
Абсорбция (всасывание) ЛС - процесс поступления вещества из места введения в системный кровоток.
Механизмы, обеспечивающие абсорбцию лекарственных средств:
1. диффузия:
- пассивная диффузия – перемещение ЛС через водяные канальцы в мембране либо посредством растворения в ней из мест с более высокой концентрацией в места, где его концентрация ниже, до полного уравнивания без затраты энергии (диакарб, тиопентал, аминазин, резерпин);
Облегчённая диффузия – транспорт ЛС через биомембраны по градиенту концентрации с участием молекул специфических переносчиков (витамин В 12 при участии гастромукопротеина Кастла);
2. фильтрация - проникновение ЛС через поры в клеточной мембране в результате разности гидростатического или осмотического давления по обе её стороны (крупные молекулы не проникают);
3. активный транспорт – транспорт ЛС с помощью специальных транспортных систем против градиента концентрации с использованием энергии (йод в фолликулы щитовидной железы, цитостатик 5-фторурацил);
4. пиноцитоз – транспорт ЛС путём выпячивания и «охватывания» биомембраной ЛС и перемещение его внутрь клетки (поглощение мембранами ЛС с образованием везикул).
Факторы, влияющие на абсорбцию ЛС:
1. характер кинетики препарата;
2. особенности лекарственной формы для приёма внутрь: быстрорастворимые ЛС (например, водные растворы) абсорбируются быстрее, а растворимые (масляные растворы или твёрдые формы) – медленнее;
3. поверхность абсорбции и способ введения;
4. присутствие в ЖКТ ряда других препаратов или пищевых продуктов, влияющих на абсорбцию ЛС;
5. моторика различных отделов ЖКТ;
6. объём и состав пищи;
7. количество принимаемой жидкости;
8. интервал времени между приёмом пищи и препаратов.
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Всасывание лекарственных веществ
Всасывание (абсорбция, от лат. absorbeo - всасываю) - процесс, в результате которого вещество поступает с места введения в кровь и/или лимфатическую систему. Всасывание JIB начинается сразу после введения JIB в организм. От того, каким путем JIB вводится в организм, зависит скорость и степень его всасывания, а в конечном итоге скорость наступления эффекта, его величина и продолжительность.
Пути введения лекарственных средств.
Различают энтералъные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (минуя пищеварительный тракт) пути введения лекарственных средств.
А. Энтеральные пути введения
К энтеральным (от греч. ento - внутри и enteron - кишка) путям введения относятся:
сублингвальный (под язык);
трансбуккальный (за щеку);
пероральный (внутрь, per os) \
ректальный (через прямую кишку, per rectum).
Сублингвальное и трансбуккальное введение. При сублингвальном и трансбук - кальном путях введения через слизистую оболочку ротовой полости хорошо всасываются липофильные неполярные вещества (всасывание происходит путем пассивной диффузии) и относительно плохо - гидрофильные полярные.
Сублингвальный и трансбуккальный пути введения имеют ряд положительных черт:
они просты и удобны для больного;
вещества, введенные сублингвально или трансбуккально, не подвергаются воздействию хлористоводородной кислоты;
вещества попадают в общий кровоток, минуя печень, что предотвращает их преждевременное разрушение и выделение с желчью, т.е. устраняется так называемый эффект первого прохождения через печень;
вследствие хорошего кровоснабжения слизистой оболочки полости рта всасывание JIB происходит довольно быстро, что обеспечивает быстрое развитие эффекта. Это позволяет использовать такие пути введения при неотложных состояниях.
Однако из-за небольшой всасывающей поверхности слизистой оболочки полости рта сублингвально или трансбуккально можно вводить только высокоактивные вещества, применяемые в небольших дозах, такие как нитроглицерин, некоторые стероидные гормоны. Так, для устранения приступа стенокардии сублингвально применяют таблетки, содержащие 0,5 мг нитроглицерина - эффект наступает через 1-2 мин.
Пероральное введение. При введении лекарственных средств внутрь основным механизмом всасывания JIB является пассивная диффузия - таким образом легко всасываются неполярные вещества. Всасывание гидрофильных полярных веществ ограничено из-за небольшой величины межклеточных промежутков в эпителии ЖКТ. Немногие гидрофильные JIB (леводопа, производное пиримидина - фторурацил) всасываются в кишечнике путем активного транспорта.
Всасывание слабокислых соединений (ацетилсалициловой кислоты, барбитуратов и др.) начинается уже в желудке, в кислой среде которого большая часть вещества неионизирована. Но в основном всасывание всех JIB, включая слабые кислоты, происходит в кишечнике. Этому способствует большая всасывающая поверхность слизистой оболочки кишечника (200 м 2) и ее интенсивное кровоснабжение. Слабые основания всасываются в кишечнике лучше, чем слабые кислоты, так как в щелочной среде кишечника слабые основания в основном находятся в неионизированной форме, что облегчает их проникновение через мембраны эпителиальных клеток.
На всасывание лекарственных веществ оказывает также влияние их способность растворяться в воде (для достижения места всасывания вещества должны растворяться в содержимом кишечника), размер частиц вещества и лекарственная форма, в которой его назначают. При применении твердых лекарственных форм (таблеток, капсул) большое значение имеет скорость, с которой они распадаются в кишечнике. Быстрая распадаемость таблеток (или капсул) способствует достижению более высокой концентрации вещества в месте всасывания. Для замедления всасывания и создания более постоянной концентрации JIB используют лекарственные формы с замедленным (контролируемым) высвобождением JIB. Таким образом можно получить препараты так называемого пролонгированного действия, которые в отличие от обычных препаратов действуют гораздо дольше (блокатор кальциевых каналов нифедипин в обычных лекарственных формах назначают 3 раза в сутки, а его пролонгированные формы 1-2 раза в сутки).
Принятые внутрь лекарственные вещества подвергаются воздействию хлористоводородной кислоты и пищеварительных ферментов желудочно-кишечного тракта. Так, например, бензилпенициллин разрушается хлористоводородной кислотой желудочного сока, а инсулин и другие вещества полипептидной структуры - протеолитическими ферментами. Чтобы избежать разрушения некоторых веществ под действием хлористоводородной кислоты желудочного сока, их назначают в специальных лекарственных формах, а именно в виде таблеток или капсул с кислоторезистентным покрытием. Такие лекарственные формы без изменения проходят через желудок и распадаются только в тонком кишечнике (кишечнорастворимые лекарственные формы).
На всасывание JIB в ЖКТ могут оказывать влияние и другие факторы. В частности, оно зависит от моторики ЖКТ. Так, всасывание многих JIB, в особенности слабых оснований (пропранолола, кодеина и др.), которые в щелочной среде кишечника находятся преимущественно в неионизированной форме, происходит более интенсивно при ускорении опорожнения желудка (например, при применении гастрокинетика метоклопрамида). Обратный эффект наблюдается при введении веществ, задерживающих опорожнение желудка, таких как М-холиноблокаторы (например, атропин). В то же время усиление моторики кишечника и, следовательно, ускорение продвижения содержимого по кишечнику может нарушить всасывание медленно всасывающихся веществ.
Количество и качественный состав содержимого кишечника также влияют на всасывание JIB в ЖКТ. Составные компоненты пищи могут нарушать всасывание лекарственных веществ. Так, кальций, содержащийся в большом количестве в молочных продуктах, образует с тетрациклиновыми антибиотиками плохо всасывающиеся комплексы. Таннин, содержащийся в чае, образует с препаратами железа нерастворимые таннаты. Некоторые лекарственные средства существенно влияют на всасывание других JIB, назначаемых одновременно. Так, колес - тирамин (применяется при атеросклерозе для снижения уровня атерогенных липопротеинов) связывает в кишечнике желчные кислоты и таким образом препятствует всасыванию жирорастворимых соединений, в частности витаминов К, А, Е, D. Кроме того, он препятствует всасыванию тироксина, варфарина и некоторых других JIB.
Из тонкого кишечника вещества всасываются в воротную (портальную) вену и с током крови сначала попадают в печень и только потом в системный кровоток. В печени большинство JIB частично биотрансформируется (и при этом инактивируется) и/или выделяется с желчью, поэтому в системный кровоток поступает только часть всосавшегося вещества. Этот процесс называется эффектом первого прохождения через печень или элиминацией при первом прохождении через печень (элиминация включает биотрансформацию и выведение).
В связи с тем, что лекарственные вещества оказывают резорбтивное действие только после того как они достигли системного кровотока (и затем распределились по органам и тканям), вводится понятие биодоступность.
Биодоступность - часть введенной дозы лекарственного вещества, которая в неизмененном виде достигла системного кровотока. Биодоступность обычно выражают в процентах. Биодоступность вещества при внутривенном введении принимается равной 100%. При введении внутрь биодоступность, как правило, меньше. В справочной литературе обычно приводят значения биодоступности лекарственных веществ для введения внутрь.
При введении внутрь биодоступность лекарственных веществ может быть снижена по разным причинам. Некоторые вещества частично разрушаются под влиянием хлористоводородной кислоты и/или пищеварительных ферментов желудочно-кишечного тракта. Некоторые JIB недостаточно хорошо всасываются в кишечнике (например, гидрофильные полярные соединения) или неполностью высвобождаются из таблетированных лекарственных форм, что также может быть причиной их низкой биодоступности. Известны вещества, которые метаболизируются в стенке кишечника.
Кроме того, многие вещества, перед тем как попасть в системный кровоток, подвергаются весьма интенсивной элиминации при первом прохождении через печень и по этой причине имеют низкую биодоступность. Соответственно, дозы таких JIB при введении внутрь обычно превышают дозы, необходимые для достижения того же эффекта при парентеральном или сублингвальном введении. Так, нитроглицерин, который практически полностью всасывается из кишечника, но при первом прохождении через печень элиминируется более чем на 90%, назначают сублингвально в дозе 0,5 мг, а внутрь в дозе - 6,4 мг.
Для сравнительной характеристики препаратов, в частности, препаратов, производимых различными фармацевтическими предприятиями и содержащих одно и то же вещество в одинаковой дозе, используют понятие "биоэквивалентность". Два препарата считаются биоэквивалентными, если они обладают одинаковой биодоступностью и константой скорости всасывания (характеризует скорость поступления JIB в системный кровоток из места введения). При этом биоэквивалентные препараты должны обеспечивать одинаковую скорость достижения максимальной концентрации вещества в крови.
Пероральный путь введения, так же как сублингвальный, имеет некоторые преимущества перед парентеральными путями введения, а именно является наиболее простым и удобным для больного, не требует стерильности препаратов и специально обученного персонала. Однако внутрь можно вводить только те вещества, которые не разрушаются в ЖКТ, кроме того, на степень всасывания оказывает влияние относительная липофильность JIB. К недостаткам этого пути введения можно также отнести зависимость всасывания лекарственных веществ от состояния слизистой оболочки и моторики кишечника от рН среды и состава содержимого кишечника, в частности от взаимодействия с компонентами пищи и другими JIB. Значительным недостатком является также то, что многие JIB частично разрушаются при первом прохождении через печень.
Кроме того, сами JIB могут оказывать влияние на процесс пищеварения и всасывание пищевых веществ, в том числе на усвоение витаминов. Так, например, осмотические слабительные средства затрудняют всасывание пищевых веществ из кишечника, а антацидные средства, нейтрализуя хлористоводородную кислоту желудочного сока, нарушают процесс переваривания белков.
Использование перорального пути введения иногда просто недоступно у некоторых больных (при отказе больного принимать лекарства, при нарушении акта глотания, упорной рвоте, в бессознательном состоянии, в раннем детском возрасте). В этих случаях лекарственные средства можно вводить по тонкому желудочному зонду через носовые ходы или через рот в желудок и/или двенадцатиперстную кишку.
Ректальное введение. Введение лекарственных средств в прямую кишку (ректально) используется в тех случаях, когда невозможен пероральный путь введения (например, при рвоте) или лекарственное вещество обладает неприятным вкусом и запахом и разрушается в желудке и верхних отделах кишечника. Очень часто ректальный путь введения используется в педиатрической практике.
Ректально лекарственные вещества назначаются в форме суппозиториев или в лекарственных клизмах объемом 50 мл. При введении таким путем веществ, раздражающих слизистую оболочку прямой кишки, их предварительно смешивают со слизями и подогревают до температуры тела для лучшего всасывания.
Из прямой кишки лекарственные вещества быстро всасываются и поступают в общий кровоток, на 50% минуя печень. Ректальный путь не используется для введения высокомолекулярных лекарственных веществ белковой, жировой и по - лисахаридной структуры, поскольку из толстого кишечника эти вещества не всасываются. Некоторые вещества вводят ректально для местного воздействия на слизистую оболочку прямой кишки, например, свечи с бензокаином (анестезином).
Б. Парентеральные пути введения
К парентеральным путям введения относятся:
внутривенный;
внутриартериальный;
интрастернальный;
внутримышечный;
подкожный;
внутрибрюшинный;
под оболочки мозга;
и некоторые другие.
Внутривенное введение. При таком пути введения лекарственные вещества сразу попадают в системный кровоток, чем объясняется короткий латентный период их действия.
В вену вводят водные растворы лекарственных веществ. Введение в вену большинства лекарственных веществ следует производить медленно (часто после предварительного разведения препарата раствором натрия хлорида или глюкозы).
Однако, если нужно быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в крови, его вводят быстро, струйно. Внутривенное введение растворов больших объемов осуществляют капельным (инфузионным) способом. В этих случаях используются специальные системы с капельницами, позволяющие регулировать скорость введения. Последняя обычно составляет 20-60 капель в мин, что соответствует примерно 1-3 мл раствора.
В небольших количествах внутривенно можно вводить гипертонические растворы (например, 10-20 мл 40% раствора глюкозы). Из-за риска закупорки сосудов (эмболии) недопустимо внутривенное введение масляных растворов, суспензий, водных растворов с пузырьками газа. Введение в вену средств с раздражающим действием может привести к развитию тромбоза.
Внутривенный путь введения обычно используется при оказании неотложной медицинской помощи, но может применяться планово и для курсового лечения в условиях стационара и амбулаторно.
Внутриартериальное введение. Введение лекарственного вещества в артерию, кровоснабжающую определенный орган, дает возможность создать в нем высокую концентрацию действующего вещества. Внутриартериально вводят рентгеноконтрастные и противоопухолевые препараты. В некоторых случаях внутриартериально вводят антибиотики.
Интрастернальное введение (введение в грудину). Этот путь введения используют при невозможности внутривенного введения, например, у детей, лиц старческого возраста.
Внутримышечное введение. Лекарственные вещества обычно вводят в верхне - наружную область ягодичной мышцы. Внутримышечно вводят как липофильные, так и гидрофильные лекарственные вещества. Всасывание гидрофильных JIB при внутримышечном введении происходит в основном путем фильтрации через межклеточные промежутки в эндотелии сосудов скелетных мышц. Липофильные ЛВ всасываются в кровь путем пассивной диффузии. Мышечная ткань имеет хорошее кровоснабжение и поэтому всасывание лекарственных веществ в кровь происходит довольно быстро, что позволяет через 5-10 мин создать достаточно высокую концентрацию лекарственного вещества в крови
Внутримышечно вводят водные растворы (до 10 мл), а для обеспечения длительного эффекта - масляные растворы и суспензии, что задерживает всасывание вещества из места введения в кровь. Внутримышечно нельзя вводить гипертонические растворы и раздражающие вещества.
Подкожное введение. При введении под кожу лекарственные вещества (липофильные и гидрофильные) всасываются такими же способами (т.е. путем пассивной диффузии и фильтрации), что и при внутримышечном введении. Однако из подкожной клетчатки лекарственные вещества всасываются несколько медленнее, чем из мышечной ткани, поскольку кровоснабжение подкожной клетчатки менее интенсивно, чем кровоснабжение скелетных мышц.
Подкожно вводят водные растворы и с осторожностью масляные растворы и суспензии. В подкожную клетчатку имплантируются силиконовые контейнеры; таблетированные стерильные твердые лекарственные формы имплантируются в межлопаточную область. Подкожно нельзя вводить вещества с раздражающим действием и гипертонические растворы.
Внутрибрюшинное введение. Вещества вводят в полость брюшины между ее париетальным и висцеральными листками. Этот путь используется, например, для введения антибиотиков во время операций на брюшной полости.
всасывание абсорбция лекарственное вещество
Введение под оболочки мозга. Лекарственные вещества можно вводить субарахноидально или субдурально. Таким образом при инфекционных поражениях тканей и оболочек мозга вводят антибиотики, плохо проникающие через гематоэйцефалический барьер. Субарахноидальное введение местных анестетиков используют для спинномозговой анестезии.
Внутривенное, внутриартериальное, интрастернальное, внутримышечное, подкожное введение и введение под оболочки мозга требуют стерильных лекарственных форм и осуществляются квалифицированным медицинским персоналом.
Ингаляционное введение (от лат. inhalare - вдыхать). Ингаляционно вводят газообразные вещества, пары легко испаряющихся жидкостей, аэрозоли и воздушные взвеси мелкодисперсных твердых веществ. Всасывание лекарственных веществ в кровь с большой поверхности легких происходит очень быстро. Таким образом вводят средства для ингаляционного наркоза.
Ингаляционное введение (обычно в виде аэрозолей) используют также для воздействия на слизистую оболочку и гладкие мышцы дыхательных путей. Это один из самых распространенных способов введения бронхорасширяющих средств и препаратов глюкокортикоидов при бронхиальной астме. В этом случае всасывание веществ в кровь является нежелательным, так как приводит к появлению системных побочных эффектов.
Интраназалъное введение. Вещества вводят в полость носа в виде капель или специальных интраназальных спреев. Всасывание происходит со слизистой оболочки полости носа. Таким путем вводят препараты некоторых пептидных гормонов, которые назначают в малых дозах. Например, десмопрессин, аналог антидиуретического гормона задней доли гипофиза, применяют интраназально при несахарном диабете в дозе 10-20 мкг.
Трансдермальное введение. Некоторые липофильные лекарственные вещества в форме дозированных мазей или пластырей (трансдермальные терапевтические системы) наносятся на кожу, всасываются с ее поверхности в кровь (при этом вещества попадают в системный кровоток, минуя печень) и оказывают резорбтивное действие. В последнее время этот путь используют для введения нитроглицерина. С помощью трансдермальных лекарственных форм можно длительно поддерживать постоянную терапевтическую концентрацию лекарственного вещества в крови и таким образом обеспечить продолжительный лечебный эффект. Так, пластыри, содержащие нитроглицерин, оказывают антиангинальное действие (лечебный эффект при стенокардии) в течение 12 ч.
Возможно введение ионизированных лекарственных веществ с помощью ионофореза (ионофоретическое введение). Всасывание таких веществ после нанесения их на кожу или слизистые оболочки происходит под воздействием слабого электрического поля.
Кроме того, лекарственные вещества наносят на кожу или слизистые оболочки для получения местного действия. В таких случаях используют специальные лекарственные формы для наружного применения (мази, кремы, растворы для наружного применения и т.д.). При этом всасывание JIB в кровь является нежелательным.
Лекарственные вещества можно вводить также в полость плевры (противотуберкулезные средства), в полость суставной сумки (введение гидрокортизона при ревматоидном артрите), в тело и в просвет органа (например, введение окситоцина в шейку и тело матки для остановки послеродовых кровотечений).
Размещено на Allbest.ru
Подобные документы
Понятие биологической доступности лекарственных средств. Фармако-технологические методы оценки распадаемости, растворения и высвобождения лекарственного вещества из лекарственных препаратов различных форм. Прохождение лекарственных веществ через мембраны.
курсовая работа , добавлен 02.10.2012
Особенности всасывания, распределения в тканях организма, выведения лекарств и препаратов. Роль белков в фармакокинетике (транспорте) ионов и молекул. Транспортные свойства мембраны, свойства и механизмы диффузии. Характеристика фагоцитоза и пиноцитоза.
презентация , добавлен 26.07.2013
Общее понятие и характеристика процесса метаболизма. Локализация процессов биотрансформации лекарств. Следствия химической модификации молекулы лекарственного вещества. Примеры реакций превращения лекарственных веществ, индукторы микросомального окисления
презентация , добавлен 26.07.2013
Пути введения лекарственных средств. Всасывание, распределение в организме, депонирование, химические превращения лекарственных средств. Основные виды лекарственной терапии. Формула для расчета скорости клубочковой фильтрации (клиренса креатинина).
презентация , добавлен 20.10.2013
Биофармацевтические аспекты выбора вспомогательных веществ при создании лекарственных средств. Их влияние на эффективность и качество лекарств. Классификация вспомогательных веществ, их ассортимент и характеристика. Стабилизаторы. Активаторы всасывания.
курсовая работа , добавлен 11.04.2016
Действие лекарственных веществ. Способ введения лекарств в организм. Роль рецепторов в действии лекарств. Факторы, влияющие на эффект лекарственного препарата. Явления, возникающие при повторном введении лекарства. Взаимодействие лекарственных препаратов.
лекция , добавлен 13.05.2009
Причины и условия, приводящие к изменению структуры лекарственного вещества. Значение показателя растворимость, прозрачность и степень мутности, цветность растворов для определения чистоты лекарственных веществ. Определение воды методом дистилляции.
контрольная работа , добавлен 23.01.2016
Медицинское использование лекарственного растительного сырья, состав химических веществ. Продукты первичной переработки растений, их непосредственное применение и в составе комплексных препаратов. Физиологически активные вещества, лекарственные формы.
реферат , добавлен 08.06.2012
Энтеральные виды введения лекарственных средств: пероральный, сублингвальный, суббукальный, ректальный, ингаляционный. Подкожные пути введения медикаментов и определение места инъекции. Анатомические особенности вен. Недостатки внутривенного введения.
презентация , добавлен 12.02.2015
Порядок проведения первичной экспертизы лекарственного средства, анализ сведений о его фармакологическом действии. Оценка состава лекарственного препарата на содержание запрещенных красителей, наркотических средств, психотропных веществ и прекурсоров.
ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВСАСЫВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (ЛС)
Всасывание - это процесс поступления ЛС из места введения в кровь. Всасывание лекарственного вещества зависит от пути введения его в организм, лекарственной формы, физико-химических свойств (растворимости в липидах или гидрофильности вещества), а также от интенсивности кровотока в месте введения.
ЛС, принятые перорально, подвергаются всасыванию, проходя через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, что определяется их растворимостью в липидах и степенью ионизации. Различают 4 основные механизма всасывания: диффузия, фильтрация, активный транспорт, пиноцитоз.
Пассивная диффузия осуществляется через клеточную мембрану. Всасывание происходит до тех пор, пока концентрация лекарственного вещества по обе стороны биомембраны не сравняется. Подобным образом всасываются липофильные вещества (например, барбитураты, бензодиазепины, метопролол и др.), причем чем выше их липофильность, тем активнее их проникновение через клеточную мембрану. Пассивная диффузия веществ идет без затраты энергии по градиенту концентрации.
Облегченная диффузия - это транспорт лекарственных веществ через биологические мембраны с участием молекул специфических переносчиков. При этом перенос лекарства осуществляется также по градиенту концентрации, но скорость переноса при этом значительно выше. Например, таким образом всасывается цианокобаламин. В осуществлении его диффузии участвует специфический белок - гастромукопротеид (внутренний фактор Кастла), образующийся в желудке. Если продукция этого соединения нарушена, то снижается всасывание цианокобаламина и, как следствие этого, развивается пернициозная анемия.
Фильтрация осуществляется через поры клеточных мембран. Этот механизм пассивного всасывания идет без затраты энергии и осуществляется по градиенту концентрации. Характерен для гидрофильных веществ (например, атенолол, лизиноприл и др.), а также ионизированных соединений.
Активный транспорт осуществляется с участием специфических транспортных систем клеточных мембран. В отличие от пассивной диффузии и фильтрации активный транспорт процесс энергозатратный и способен осуществляться против градиента концентрации. В данном случае несколько веществ могут конкурировать за один и тот же транспортный механизм. Способы активного транспорта обладают высокой специфичностью, поскольку сформировались в процессе длительной эволюции организма для обеспечения его физиологических потребностей. Именно эти механизмы являются основными для осуществления доставки в клетки питательных веществ и выведения продуктов обмена.
Пиноцитоз (корпускулярная абсорбция или пенсорбция) представляет также разновидность всасывания с затратой энергии, осуществление которого возможно против градиента концентрации. При этом происходит захват лекарственного вещества и инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли, которая направляется к противоположной стороне клетки, где происходит экзоцитоз с высвобождением лекарственного соединения.
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛС В ОРГАНИЗМЕ: БИОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ
Попадая в системный кровоток, ЛС начинает распределяться по различным органам и тканям организма. Большинство лекарств распределяются по организму неравномерно. Характер распределения определяется многими условиями: растворимостью, комплексообразованием с белками плазмы крови, интенсивностью кровотока в отдельных органах и т.д. С учетом этого наибольшие концентрации лекарственного вещества в первые минуты после абсорбции создаются в органах, имеющих наиболее активное кровоснабжение, таких как сердце, печень, почки. Медленнее препараты проникают в мышцы, кожу, жировую ткань. Однако действие лекарственных веществ на тот или иной орган или ткань определяется главным образом не его концентрацией, а чувствительностью к ним этих образований. Сродство лекарственных веществ к биологическим субстратам и определяет специфичность их действия.
Существуют определенные трудности для проникновения лекарственных соединений через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), что связано со спецификой строения капилляров мозга. Через ГЭБ хорошо проникают липофильные соединения, а вот гидрофильные не в состоянии его преодолеть. При некоторых заболеваниях мозга (менингит, травма и т.п.) проницаемость ГЭБ повышается, и через него могут проникать значительно большие количества ЛС.
Проникновению лекарств в мозг способствует также нарастание уровня остаточного азота крови, т.к. при этом повышается проницаемость ГЭБ и увеличивается свободная фракция лекарственного вещества, вытесненного из комплекса с белком. У новорожденных и детей грудного возраста проницаемость ГЭБ значительно выше, чем у взрослых, поэтому у них даже плохо растворимые в липидах вещества скорее и легче преодолевают «пограничный барьер» и обнаруживаются в более высоких концентрациях в тканях мозга. Еще более высокая проницаемость ГЭБ характерна для плода, поэтому концентрация некоторых ЛС в ликворе плода может достигать таких же значений, как и в материнской крови, что способно привести к патологии головного мозга ребенка.
Избирательная проницаемость характерна и для плацентарного барьера. Через него легко проходят липофильные вещества. Соединения со сложной структурой, высокомолекулярные, белковые вещества через плацентарный барьер не проникают. В то же время его проницаемость значительно изменяется по мере нарастания срока беременности.
Некоторые ЛС имеют повышенное сродство к определенным тканям организма, а поэтому в них происходит их накопление и даже фиксация на продолжительное время. Например, тетрациклины накапливаются в костной ткани и зубной эмали и остаются там в течение длительного времени. Липофильные соединения создают высокие уровни концентрации в жировой ткани и могут задерживаться в ней.
СВЯЗЫВАНИЕ ЛС С БЕЛКАМИ КРОВИ И ТКАНЕЙ
Попав в системный кровоток, ЛС присутствуют там в двух фракциях - свободной и связанной. Лекарства способны взаимодействовать и формировать комплексы с альбуминами, в меньшей степени - с кислыми альфа1-гликопротеинами, липопротеинами, гамма-глобулинами и форменными элементами крови (эритроцитами и тромбоцитами).
Связь лекарственного вещества с белками плазмы приводит к тому, что проникновение его в различные органы и ткани резко снижается, ибо через клеточные мембраны проходит лишь свободный препарат. Ксенобиотики, связанные с белком, не взаимодействуют с рецепторами, ферментами и не проникают через клеточные барьеры. Свободная и связанная фракции ЛС находятся в состоянии динамического равновесия - по мере снижения фракции свободного вещества лекарственное средство высвобождается из связи с белком, в результате чего концентрация вещества снижается.
Связывание лекарственных веществ с белками плазмы крови оказывает влияние на распределение их в организме, скорость и длительность действия. Если ЛС обладает низкой способностью комплексообразования с белками плазмы (? 50%), оно быстро распределяется в организме, достигает того органа или системы, на который должно проявить свое действие, и вызывает достаточно быстрый терапевтический эффект. Однако подобные лекарства быстро удаляются из организма, с чем связано их непродолжительное действие. Напротив, вещества, обладающие высоким сродством к белкам плазмы (? 90%), долгое время циркулируют в кровеносном русле, плохо и медленно проникают и накапливаются в тканях, а поэтому терапевтические уровни их в тканях создаются медленно и эффект развивается постепенно. Но такие вещества медленно элиминируют из организма, тем самым обеспечивая продолжительное лечебное действие. На этом, например, основано получение сульфаниламидных средств с пролонгированным эффектом.
ВЫВЕДЕНИЕ ЛС. БИОТРАНСФОРМАЦИЯ
Выведение (элиминация) ЛС - это сложный процесс удаления лекарства из организма, включающий в себя его нейтрализацию (биотрансформацию или метаболизм) и собственно экскрецию.
При характеристике элиминации различают пресистемную элиминацию и системную элиминацию. Как мы уже указывали («РА», 2006, №8), пресистемный метаболизм, или эффект первичного прохождения, - это биотрансформация лекарственного вещества при первичном прохождении печени после его всасывания. Системная элиминация - удаление ксенобиотика после его попадания в системный кровоток.
Биотрансформация (метаболизм) - комплекс физико-химических и биологических превращений ЛС, в результате которого образуются гидрофильные соединения, легче выводимые из организма и, как правило, проявляющие менее выраженное фармакологическое действие (либо полностью его лишенные). Поэтому в процессе метаболизма лекарственные вещества обычно теряют свою активность, но становятся более удобными для удаления из организма почками. Некоторые высокогидрофильные ионизированные соединения (например, хондроитин, глюкозамин и др.) могут не подвергаться в организме биотрансформации и выводиться в неизмененном виде.
В то же время имеется небольшое количество препаратов, биотрансформация которых приводит к образованию более активных метаболитов, чем исходное соединение. На эффекте первичного прохождения основано действие пролекарств (например, дезлоратадина, фамцикловира, периндоприла и др.), т.е. веществ, которые превращаются в фармакологически активные ЛС только после пресистемного метаболизма. Биотрансформация лекарств может осуществляться в печени, стенке кишечника, почках и других органах.
Различают метаболические реакции лекарственных веществ двух типов - несинтетические и синтетические.
Несинтетические реакции в свою очередь бывают:
Микросомальные - катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума;
- немикросомальные - катализируемые ферментами иной локализации (реакции окисления, восстановления и гидролиза).
В основе синтетических реакций лежит конъюгация лекарственных веществ с эндогенными соединениями или химическими группировками (глюкуроновая кислота, глутатион, сульфаты, глицин, метильные группы и др.). В процессе конъюгации, например, происходит метилирование гистамина и катехоламинов, ацетилирование сульфаниламидов, комплексообразование с глюкуроновой кислотой морфина, взаимодействие с глутатионом парацетамола и др. В результате синтетических метаболических реакций молекула препарата становится более полярной и легче выводится из организма.
МАГИСТРАЛЬНЫЕ ПУТИ ЭЛИМИНАЦИИ
Лекарственные вещества и их метаболиты покидают организм различными путями, основными из которых являются почки и ЖКТ (с калом). Меньшую роль играет выведение с выдыхаемым воздухом, потом, слюной, слезной жидкостью.
Почки выводят лекарственные вещества путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, хотя большое значение имеет и процесс реабсорбции веществ в почечных канальцах.
При почечной недостаточности клубочковая фильтрация значительно понижается, что приводит к замедлению выведения ЛС из организма и увеличению его концентрации в крови. В связи с этим при прогрессирующей уремии дозу таких веществ во избежание развития токсических эффектов следует снижать. Выведение лекарственных средств почками зависит от рН мочи. Поэтому при щелочной реакции мочи быстрее выводятся вещества со слабокислыми свойствами, а при кислой реакции мочи - с основными.
Ряд препаратов (пенициллины, тетрациклины, дифенин и др.) в неизмененном виде или в форме метаболитов поступают в желчь, а затем в составе желчи выделяются в двенадцатиперстную кишку. Часть препарата с содержимым кишечника выводится наружу, а часть подвергается повторной абсорбции и снова поступает в кровь и печень, затем в желчь и опять в кишечник. Подобный цикл получил название энтерогепатической циркуляции.
Газообразные и летучие вещества могут выводиться легкими. Этот способ выведения характерен, например, для ингаляционных наркотизирующих веществ.
Препараты могут выделяться из организма слюнными железами (иодиды), потовыми железами (дитофал), железами желудка (хинин), слезными железами (рифамицин).
Большое значение имеет способность некоторых лекарственных средств выводиться с молоком лактирующих женщин. Обычно концентрация препарата в молоке недостаточна, чтобы оказать неблагоприятное действие на новорожденного. Но есть и такие ЛС, которые создают достаточно высокие концентрации в молоке, что может представлять опасность для ребенка. Информация относительно выведения различных лекарств с молоком весьма скудная, поэтому назначать препараты кормящим женщинам надо с особой осторожностью.
Наконец, необходимо указать, что интенсивность выведения лекарств из организма может быть описана количественными параметрами, служащими немаловажным элементом в оценке эффективности препаратов. К таким параметрам относятся:
а) период полувыведения (Т1/2) - время, необходимое для снижения концентрации лекарственного средства в плазме крови в 2 раза. Этот показатель находится в прямой зависимости от константы скорости элиминации;
б) общий клиренс лекарственного средства (Clt) - объем плазмы крови, очищаемый от лекарственного вещества за единицу времени (мл/мин.) за счет выведения почками, печенью и т.д. Общий клиренс равняется сумме почечного и печеночного клиренса;
в) почечный клиренс (Clr) - выведение лекарства с мочой;
г) внепочечный клиренс (Cler) - выведение лекарства иными путями (прежде всего с желчью).
Страница 9 из 102
Глава 6
ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ФАРМАКОКИНЕТИКИ
Фармакокинетика - один из основных разделов фармакологии, который изучает пути прохождения и изменения лекарственных средств в организме, а также зависимость от этих процессов эффективности и переносимости препаратов. Фармакокинетические исследования позволяют оценить процессы всасывания, распределения, связывания с белками, биотрансформации и выведения из организма лекарственных веществ. Полученные в результате этих исследований данные создают ту качественную и количественную основу, с помощью которой можно прогнозировать степень попадания лекарственного вещества к месту его действия. Эти данные необходимы для научно обоснованного выбора рациональных дозировок, путей и схем применения лекарственных средств для обеспечения наиболее эффективного лечения больных и предупреждения побочных эффектов и передозировок.
Фармакокинетика является относительно новой наукой. Ее развитие стало возможным благодаря разработке и внедрению в практику высокочувствительных методов определения лекарственных веществ в биологических средах - газожидкостной хроматографии, радиоиммунных, ферментно-химических и других методов, а также благодаря разработке методов математического моделирования фармакокинетических процессов. Фармакокинетические исследования обычно проводятся не врачом, а специалистами в области аналитической химии, провизорами, фармацевтами, биологами. Но результаты этих исследований могут быть очень полезны в практической работе врача. На основании данных о фармакокинетике того или иного препарата определяются дозировка, оптимальный путь введения, режим применения и продолжительность назначения препарата.
Фармакокинетические исследования в процессе лечения (мониторное наблюдение или контроль концентрации лекарственного вещества в биожидкостях организма) позволяют своевременно корректировать применение лекарственного средства. Естественно, что врач не может знать всех параметров (период полужизни, объем распределенная, связывание с белками, метаболизм и т. д.), характеризующих фармакокинетику употребляемых в медицинской практике препаратов. Но знание основных принципов фармакокинетики, умение ими пользоваться на практике являются ценным подспорьем для врача, особенно в случаях, когда неясны причины неэффективности лечения или плохой переносимости больным препарата, когда препарат назначается при заболеваниях органов метаболизма (печень) и выделения (почки), когда больной одновременно принимает несколько лекарственных средств, а также когда необходимо проверить, правильно ли применяется лекарственный препарат.
Некоторые препараты, особенно имеющие небольшую широту терапевтического действия, должны применяться при обязательном контроле их концентрации в плазме крови.
Фармакокинетические исследования имеют особую ценность при разработке новых препаратов, их лекарственных форм, а также при экспериментальных и клинических испытаниях новых лекарственных средств.
ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Термином «всасывание» обозначается процесс поступления лекарственного вещества из места введения в кровь. Этот процесс определяется в основном такими факторами, как путь введения, растворимость лекарственного средства в тканях в месте его введения и кровоток в этих тканях. Естественно, что при внутрисосудистых введениях (внутривенно, внутриартериально) о всасывании говорить не приходится - лекарственное вещество сразу и полностью попадает в кровоток.
Различные пути введения имеют свои особенности, преимущества и недостатки.
Прохождение большинства лекарственных препаратов через слизистую пищеварительного тракта определяется их растворимостью в липидах и ионизацией. Некоторые лекарственные средства всасываются путем активного транспорта. При приеме лекарственных веществ внутрь скорость их абсорбции изменяется в различных отделах желудочно-кишечного тракта (рис. 1, схема 1).
При приеме внутрь лекарственное средство должно пройти не только через стенку желудка и/или кишечника, но также через печень. При этом некоторые лекарственные вещества под влиянием ферментов печени подвергаются значительным превращениям («эффект первичного прохождения»). Именно поэтому, а не вследствие плохой абсорбции дозы некоторых препаратов (пропранолол, аминазин, опиаты) при их приеме внутрь должны быть значительно больше, чем при внутривенном введении для достижения одинакового эффекта.
Рис. 1. Основные механизмы абсорбции лекарственных веществ:
О - молекула лекарственного вещества (ЛВ); - направление движения молекул ЛВ
Биотрансформацию вещества при «первичном прохождении» через печень в процессе всасывания называют пресистемным метаболизмом. Интенсивность пресистемного метаболизма зависит от скорости тока крови в печени. Для оценки пресистемного метаболизма при первичном прохождении вещества через печень используют формулу
Где ф - часть принятой внутрь дозы, которая достигает общего кровотока; С10бщ - общий клиренс препарата; V - скорость печеночного кровотока.
На процесс всасывания лекарств в желудке и кишечнике оказывает влияние pH, который в желудке равен 1-3, в двенадцатиперстной кишке 5-6, а в тонкой и толстой кишках - около 8. Из этого следует, что лекарства-кислоты легче всасываются в желудке, а основания - в тонкой или толстой кишке. Кислая среда желудка может разрушать некоторые лекарства, в частности бензил пенициллин.
Схема 1
Основные пути всасывания, распределения, биотрансформации и выведения лекарственных веществ (Л В)
Другим субстратом, действующим на лекарство, являются ферменты желудочно-кишечного тракта, которые способны инактивировать ряд
белковых и полипептидных веществ (кортикотропин, вазопрессин, инсулин и т. д.), а также некоторые гормоны (прогестерон, тестостерон, альдостерона Соли желчных кислот, в свою очередь, могут ускорить всасывание лекарств или замедлить его при образовании нерастворимых соединений.
Моторика желудочно-кишечного тракта - также один из факторов, лимитирующих скорость и полноту всасывания лекарств.
На всасывание лекарств влияют объем и состав пищи, интервал времени между едой и приемом лекарств. Следует учитывать и стимулирующее действие пищи на секрецию желудочного сока и соляной кислоты. Молоко, соли железа, высокое содержание углеводов, белка и жира в пище нарушают всасывание тетрациклинов, ампициллина и амоксициллина.
Объем жидкости, принимаемой вместе с лекарствами, может привести как к ускорению всасывания, так и к его замедлению. Суммируя эффекты, связанные с приемом пищи, следует выделить уменьшение или увеличение биодоступности лекарств и замедление всасываемости без изменения их биодоступности.
Влияние приема пищи на всасывание некоторых лекарственных средств из желудочно-кишечного тракта
Биодоступность |
Замедление |
|
снижение |
увеличение |
|
Амоксициллин |
Алафосфин |
Амоксициллин |
Ампициллин |
Дикумарол |
Ацетилсалициловая |
Ацетилсалициловая |
Гетациллин |
|
Гидралазин |
Ацетоаминофен |
|
Диметилхлортетрациклин |
Гидрохлортиазид |
Дигоксин |
Доксициклин |
Гризеофульвин |
Калия препараты |
Изониазид |
Метопролол |
Метронидазол |
Леводопа |
Оксазепам |
Нитрофурантоин |
Метациклин |
Пропоксифен |
Сульфадимезин |
Нафциллин |
Пропранолол |
Сульфадиметоксин |
Окситетрациклин |
Фенитоин |
Сульфален |
Пивампициллин |
Эритромицин |
Сульфаметопиридазин |
Рифампицин |
Сульфазоксазол |
|
Тетрациклин |
||
Сульфален |
Цефалексин |
|
Фенацетин |
Цефаклор |
|
Феноксиметилпенициллин |
Цефрадин |
|
Фенетициллин |
Эритромицин |
|
Фуросемид |
||
Цефалексин |
||
Эритромицин |
||
1.1. Всасывание лекарственных веществ
Всасывание (абсорбция, от лат. absorbeo - всасываю) - процесс, в результате которого вещество поступает с места введения в кровенос- ную и/или лимфатическую систему. Всасывание ЛВ начинается сразу после его введения. От пути введения ЛВ зависят скорость и степень его всасывания, и в конечном итоге скорость развития фармакологи- ческого эффекта, его величина и продолжительность.
Пути введения лекарственных средств
Различают энтеральные (через пищеварительный тракт) и паренте- ральные (минуя пищеварительный тракт) пути введения ЛС.
Энтеральные пути введения
К энтеральным (от греч. ento - внутри и enteron - кишка) путям введения относятся сублингвальный (под язык); трансбуккальный (за щеку); пероральный (внутрь, per os); ректальный (через прямую кишку, per rectum).
Сублингвальное и трансбуккальное введение. При сублингвальном и трансбуккальном путях введения через слизистую оболочку ротовой полости хорошо всасываются (путем пассивной диффузии) липо- фильные неполярные и незначительно - гидрофильные полярные вещества.
Сублингвальный и трансбуккальный пути введения ЛВ имеют следующие преимущества перед другими путями введения:
Простота и удобство для больного;
Отсутствие воздействия на ЛВ хлористоводородной кислоты;
Поступление ЛВ в общий кровоток, минуя печень, что предо- твращает их преждевременное разрушение и выделение с желчью (отсутствие эффекта первого прохождения через печень);
Быстрота всасывания ЛВ вследствие хорошего кровоснабжения слизистой оболочки полости рта, а следовательно, быстрота раз- вития терапевтического эффекта (возможность применения при неотложных состояниях).
Однако из-за небольшой всасывающей поверхности слизистой оболочки полости рта эти пути введения приемлемы лишь для высо- коактивных веществ, применяемых в малых дозах, таких как нитро-
глицерин, некоторые стероидные гормоны. Так, для устранения при- ступа стенокардии сублингвально применяют таблетки, содержащие 0,5 мг нитроглицерина - эффект развивается через 1-2 мин.
Пероральное введение. При введении внутрь лекарственные вещества всасываются в основном путем пассивной диффузии. Таким образом легко всасываются липофильные неполярные вещества. Всасывание гидрофильных полярных веществ ограничено из-за небольшой вели- чины межклеточных промежутков в эпителии ЖКТ. Некоторые гид- рофильные ЛВ (например, леводопа) всасываются при участии транспортных белков.
Всасывание слабокислых соединений (ацетилсалициловой кисло- ты, барбитуратов и др.) начинается в желудке, в кислой среде которого большая часть вещества не ионизирована. Однако основным местом всасывания всех ЛВ, включая слабые кислоты, является кишечник. Этому способствуют большая всасывающая поверхность слизистой оболочки кишечника (200 м 2) и ее интенсивное кровоснабжение. Слабые основания всасываются в кишечнике лучше слабых кислот, так как в щелочной среде кишечника слабые основания, в основном, находятся в неионизированной форме, что облегчает их проникнове- ние через мембраны эпителиальных клеток.
На всасывание ЛВ оказывает также влияние их способность рас- творяться в воде. Для достижения места всасывания вещество должно раствориться в содержимом кишечника (в водной среде). Поэтому из ЖКТ лучше всасываются вещества, обладающие не только липофиль- ными (что облегчает их проникновение через мембраны), но и, в определенной степени, гидрофильными свойствами. Так, прием внутрь слабых кислот и оснований в виде солей улучшает их всасывание, так как соли лучше растворяются в воде.
Определенное значение имеют также размер частиц ЛВ и лекарс- твенная форма. В большинстве случаев наилучшие условия для более полного и быстрого всасывания ЛВ создаются при их введении в виде жидких лекарственных форм (водных растворов, суспензий, микстур). Некоторые малорастворимые в воде вещества назначают в виде водно-спиртовых растворов. Всасывание ЛВ при их назначении в форме суспензий зависит от размера частиц вещества. Чем выше степень диспергирования вещества (и, следовательно, меньше размер частиц), тем выше скорость его всасывания. Степень диспергирова- ния вещества повышается при добавлении к суспензии поверхностноактивных веществ.
Большинство ЛС для приема внутрь применяют в виде твердых лекарственных форм (таблеток, капсул). В этом случае процесс всасы- вания ЛВ во многом зависит от скорости, с которой твердые лекарственные формы распадаются в кишечнике. Быстрая распадаемость (дезинтеграция) таблеток или капсул способствует более полному и быстрому всасыванию ЛВ. Для ускорения распадаемости таблеток в их состав включают специальные дезинтегрирующие вещества, спо- собствующие разрушению таблеток. После дезинтеграции таблеток (или капсул) процесс всасывания ЛВ зависит от скорости его раство- рения в содержимом кишечника и поступления к месту всасывания. Увеличение количества и уменьшение размеров микрочастиц, содер- жащих лекарственное вещество, ускоряют его всасывание.
Поскольку таблетки в ЖКТ распадаются достаточно медленно, различие в скорости и степени всасывания одного и того же вещества при введении его в виде таблеток и растворов может быть достаточно существенным. Так, через 30 мин после приема ацетилсалициловой кислоты в виде таблеток ее концентрация в плазме крови оказывает- ся в 2 раза ниже, чем при применении этого вещества в той же дозе в виде раствора. Для замедления всасывания и создания более посто- янной концентрации ЛВ в крови используют лекарственные формы с замедленным (контролируемым) высвобождением ЛВ. Таким образом можно получить препараты пролонгированного действия, которые действуют гораздо дольше (блокатор кальциевых каналов нифедипин в обычных лекарственных формах назначают 3 раза в сутки, а его про- лонгированные формы - 1-2 раза в сутки).
В ЖКТ лекарственные вещества подвергаются воздействию хло- ристоводородной кислоты и пищеварительных ферментов. Например, бензилпенициллин разрушается хлористоводородной кислотой желу- дочного сока, а инсулин и другие вещества полипептидной структуры - протеолитическими ферментами. Чтобы избежать разрушения некоторых веществ в кислой среде желудка, их назначают в специ- альных лекарственных формах (таблетках или капсулах с кислотоустойчивым покрытием). Такие лекарственные формы без изменения проходят через желудок и распадаются лишь в тонком кишечнике (так назывемые кишечнорастворимые лекарственные формы).
Количество и качественный состав содержимого ЖКТ также влияет на всасывание ЛВ. Жирная пища, задерживая опорожнение желудка и, следовательно, поступление ЛВ в кишечник, замедляет и уменьшает всасывание большинства ЛВ. Исключение составляют липофильные
плохо растворимые в воде вещества (например, жирорастворимые вита- мины), которые лучше всасываются в присутствии жиров. Компоненты пищи способны нарушать всасывание ЛВ. Так, например, ионы каль- ция, содержащиеся в молочных продуктах, образуют с антибиотиками тетрациклинового ряда плохо всасывающиеся комплексы, а компонент чая танин образует с препаратами железа нерастворимые танаты.
Некоторые лекарственные вещества существенно влияют на вса- сывание других ЛВ, принимаемых одновременно. Активированный уголь и другие энтеросорбенты подавляют всасывание практически всех ЛВ. Антациды препятствуют всасыванию противомикробных средств группы фторхинолонов, так как магний, кальций, алюми- ний, входящие в состав антацидов, образуют с фторхинолонами невсасывающиеся хелатные комплексы. Кроме того, антациды и антисекреторные средства (снижающие секрецию соляной кислоты), повышая рН содержимого желудка, нарушают всасывание слабых кислот (например, ацетилсалициловой кислоты, сульфаниламидов), но улучшают всасывание слабых оснований. Влияния одного ЛВ на всасывание другого можно избежать, если между их приемами сделать перерыв (2 ч и более).
Всасывание ЛВ при приеме внутрь зависит также от моторики ЖКТ. Поскольку кишечник является основным местом всасывания веществ, большинство ЛВ, в особенности слабые основания (про- пранолол, кодеин), которые находятся в щелочной среде кишечника преимущественно в неионизированной форме, всасываются более интенсивно при ускорении опорожнения желудка (например, при применении прокинетика метоклопрамида).
Усиление моторики кишечника может нарушить всасывание мед- ленно всасывающихся веществ, например дигоксина, поэтому его всасывание резко уменьшается при одновременном приеме с прокинетиком метоклопрамидом. При приеме ЛВ, угнетающих перис- тальтику кишечника, таких как М-холиноблокаторы (атропин), всасывание медленно всасывающихся веществ (дигоксина, препаратов железа) может резко увеличиться, что повышает риск возникновения их токсических эффектов.
Из тонкого кишечника вещества всасываются в воротную вену, с током крови поступают сначала в печень и лишь затем в системный кровоток (рис. 1-4). В печени многие ЛВ частично подвергаются био- трансформации (большинство веществ при этом инактивируется) и/или выделяются с желчью в просвет кишечника, поэтому в сис-
Рис. 1-4. Всасывание лекарственных веществ при введении внутрь
темный кровоток поступает лишь часть всосавшегося вещества. Этот процесс называется эффектом первого прохождения через печень или элиминацией при первом прохождении через печень (термин «элиминация» включает биотрансформацию и выведение ЛВ).
Большинство ЛВ оказывает действие только после достижения системного кровотока и последующего распределения по органам и тканям. О количестве ЛВ, которое достигло места своего действия, судят по общему количеству неизмененного вещества, поступившего в системный кровоток (считается, что существует прямая корреляция между количеством вещества в системном кровотоке и в органах и тканях, где оно оказывает свое действие). Для этого используют терминбиодоступность.
Биодоступность определяют как часть введенной дозы ЛВ, кото- рая в неизмененном виде достигла системного кровотока, и обычно выражают в процентах. Биодоступность вещества при внутривен- ном введении принимают равной 100%. Биодоступность ЛВ при приеме внутрь, как правило, меньше 100%. В справочной литературе обычно приводят значения биодоступности ЛВ при введении внутрь.
Уменьшение биодоступности ЛВ при приеме внутрь может быть связано с различными причинами. Одни ЛВ частично разруша- ются под влиянием хлористоводородной кислоты и/или пищеварительных ферментов ЖКТ, другие неполностью всасываются в кишечнике (например, гидрофильные полярные соединения) или подвергаются метаболизму в стенке кишечника (например, леводопа, которая под действием ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин).
Кроме того, многие вещества подвергаются интенсивной элимина- ции при первом прохождении через печень и поэтому имеют низкую биодоступность. Соответственно, дозы таких ЛВ при введении внутрь обычно превышают дозы, необходимые для достижения того же эффек- та при парентеральном или сублингвальном введении. Так, нитрогли- церин, который практически полностью всасывается из кишечника, но при первом прохождении через печень элиминирует более чем на 90%, назначают сублингвально в дозе 0,5 мг, а внутрь в дозе 6,4 мг.
Причиной низкой биодоступности препарата может быть неполное высвобождение действующего вещества из таблетированных лекар- ственных форм (или капсул). Поэтому даже препараты, содержащие одно и то же вещество в одинаковой дозе и в одной лекарственной форме при одном и том же пути введения (т.е. препараты, обладающие так называемой фармацевтической эквивалентностью), могут иметь разную биодоступность.
Фармацевтически эквивалентные препараты, производимые в различных условиях, могут различаться не только по биодоступ- ности, но также по скорости всасывания ЛВ. При этом препараты с одинаковой биодоступностью, имеют разную константу скорости абсорбции (время достижения максимальной концентрации веще- ства в крови при введении таких препаратов может существенно различаться). Это, как правило, связано с различиями физических свойств субстанции (размеров микрочастиц, степени гидратации и др.), технологии производства препарата (в том числе способов
таблетирования, характера и количества вспомогательных веществ и т.д.).
В связи с этим для характеристики идентичности фармацевти- чески эквивалентных препаратов из различных партий и, в особенности, препаратов, производимых различными фармацевтическими предприятиями, введено понятиебиоэквивалентность. Два препарата считают биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность ЛВ и одинаковую скорость достижения его макси- мальной концентрации в крови (т.е. одинаковую скорость поступления ЛВ в системный кровоток из места введения). Сравнение по биоэквивалентности имеет большое значение при получении воспро- изведенных лекарственных препаратов, или «дженериков», при этом воспроизведенный препарат должен быть эквивалентным оригинальному, выпускаемому фирмой-разработчиком.
Пероральный путь введения, так же как сублингвальный, имеет ряд преимуществ перед парентеральными путями введения: наиболее прост и удобен для больного, не требует стерильности препаратов и спе- циально обученного персонала. Однако внутрь можно назначать вещес- тва, не разрушающиеся в ЖКТ в значительной степени. На степень вса- сывания оказывает также влияние относительная липофильность ЛВ. К недостаткам этого пути введения можно также отнести зависимость всасывания ЛВ от состояния слизистой оболочки и моторики кишеч- ника, рН среды и состава содержимого кишечника (возможность взаимодействия с компонентами пищи и другими ЛВ), а также частичная инактивация многих ЛВ при первом прохождении через печень.
Кроме того, сами ЛВ могут оказывать влияние на процесс пище- варения и всасывание компонентов пищи, в том числе на усвоение витаминов. Например, осмотические слабительные средства затруд- няют всасывание питательных веществ из кишечника, а антацидные средства, нейтрализуя хлористоводородную кислоту желудочного сока, нарушают процесс переваривания белков.
Назначение лекарственных препаратов внутрь невозможно у неко- торых больных (например, при отказе больного от лечения, нарушении акта глотания, отсутствии сознания, у детей раннего возраста). В этих случаях ЛС можно вводить с помощью тонкого желудочного зонда через носовые ходы или через рот в желудок и/или двенадцати- перстную кишку.
Ректальное введение. Введение ЛС в прямую кишку (ректально) используют при невозможности перорального приема (например,
при рвоте), при неприятном вкусе и запахе ЛВ или его разрушении в желудке и верхних отделах кишечника. Этот путь введения часто используется в педиатрической практике.
Ректально ЛВ назначают в форме суппозиториев или в лекарс- твенных клизмах (средний объем 50 мл). Если ЛВ обладает местнораздражающим действием на слизистую оболочку прямой кишки, его предварительно смешивают со слизями.
Из прямой кишки ЛВ быстро поступает в системный кровоток, при этом более 50% введенной дозы всасывается, минуя печень. Ректальный путь не используют для введения высокомолекулярных ЛВ (белков, жиров, полисахаридов). Некоторые вещества вводят ректально для местного воздействия на слизистую оболочку прямой кишки (например, ректальные суппозитории с бензокаином).
Парентеральные пути введения
К парентеральным путям введения относят: внутривенный; внут- риартериальный; интрастернальный (в грудину); внутримышечный; подкожный; внутрибрюшинный; под оболочки мозга; некоторые другие.
Внутривенное введение. При этом пути введения ЛВ сразу попадают в системный кровоток, что объясняет короткий латентный период их действия.
В вену вводят только водные растворы лекарственных веществ. Во избежание резкого повышения концентрации большинство ЛВ вводят медленно (в течение 1 мин), часто после предваритель- ного разведения, например раствором натрия хлорида. Большие объемы растворов вводят капельным (инфузионным) способом. В этих случаях используются специальные системы с капельницами, позволяющие регулировать скорость введения (обычно составляет 20-60 капель в минуту, что соответствует приблизительно 1-3 мл раствора в минуту). Внутривенно можно вводить гипертонические растворы. Из-за риска закупорки сосудов (эмболии) недопустимо внутривенное введение масляных растворов, суспензий, водных рас- творов с пузырьками газа.
Основной недостаток внутривенного введения - действие вещес- тва, попавшего в системный кровоток, не может быть быстро прекращено в случае необходимости (например, при передозировке или непереносимости препарата).
Внутривенный путь введения обычно используют при оказании неотложной медицинской помощи, но можно применять планово и для курсового лечения в условиях стационара и амбулаторно.
Внутриартериальное введение. Введение ЛВ в артерию, кровоснабжа- ющую определенный орган, дает возможность создать в нем высокую концентрацию действующего вещества. Внутриартериально вводят рентгеноконтрастные и противоопухолевые препараты. В некоторых случаях внутриартериально вводят антибиотики.
Интрастернальное введение (введение в грудину) применяют при невозможности внутривенного введения, например у детей, пациен- тов старческого возраста.
Внутримышечное введение. ЛВ обычно вводят в ягодичную мышцу (верхний наружный квадрант ягодицы). Внутримышечно вводят как липофильные, так и гидрофильные соединения. Всасывание гидрофильных ЛВ происходит в основном путем фильтрации через межклеточные промежутки в эндотелии сосудов скелетных мышц. Липофильные ЛВ всасываются в кровь путем пассивной диффузии через мембраны эндотелиальных клеток. Скорость всасывания зави- сит от интенсивности кровотока в месте введения. Мышечная ткань имеет хорошее кровоснабжение, поэтому всасывание ЛВ происходит довольно быстро, что позволяет в большинстве случаев создать доста- точно высокую концентрацию ЛВ в крови через 5-10 мин.
Внутримышечно вводят водные растворы (до 10 мл), а для обес- печения длительного эффекта - масляные растворы и суспензии (рис. 1-5). Внутримышечно нельзя вводить гипертонические растворы и раздражающие вещества.
Подкожное введение. При введении под кожу липофильные и гидро- фильные вещества всасываются такими же способами, что и при внутримышечном введении (т.е. путем пассивной диффузии и фильтрации), однако в связи с менее интенсивным кровоснабжением из подкожной клетчатки вещества всасываются медленнее, чем из мышечной ткани. Для ускорения всасывания ЛВ используют согревающие компрессы и местный массаж, что стимулирует кровоток в месте введения. Для уско- рения всасывания можно одновременно с ЛВ вводить гиалуронидазу, фермент разрушающий мукополисахариды соединительной ткани (при этом увеличивается площадь всасывания ЛВ). При подкожном введе- нии веществ, всасывание которых является нежелательным (например, местных анестетиков), одновременно вводят сосудосуживающие вещества (адреналин), что уменьшает кровоток в месте введения.
Рис. 1-5. Парентеральные пути введения лекарственных веществ
Подкожно вводят водные растворы (до 2 мл) и с осторожностью мас- ляные растворы и суспензии, которые обеспечивают более медленное всасывание ЛВ в кровь. В подкожную клетчатку можно имплантиро- вать силиконовые контейнеры, таблетированные стерильные лекарственные формы. Благодаря медленному высвобождению веществ из этих лекарственных форм достигается достаточно постоянная кон- центрация ЛВ в крови в течение недель и даже месяцев. Таким образом вводят некоторые контрацептивы, препараты тестостерона. Подкожно нельзя вводить вещества с раздражающим действием и гипертоничес- кие растворы.
Внутрибрюшинное введение. Вещества вводят в полость брюши- ны между ее париетальным и висцеральными листками. Этот путь используют, например, для введения антибиотиков во время хирурги- ческих вмешательств на органах брюшной полости.
Введение под оболочки мозга. ЛВ можно вводить субарахноидаль- но или субдурально. Так при инфекционных поражениях тканей и оболочек мозга вводят антибиотики, плохо проникающие через ГЭБ. Субарахноидальное введение местных анестетиков используют для спинномозговой анестезии.
Внутривенно, внутриартериально, интрастернально, внутримы- шечно, подкожно и под оболочки мозга вводят только стерильные лекарственные формы; введение осуществляет квалифицированный медицинский персонал.
Ингаляционное введение (от лат. inhalare - вдыхать). Ингаляционно вводят газообразные вещества, пары легко испаряющихся жидкостей, аэрозоли (воздушные взвеси мелкодисперсных частиц жидких или твердых веществ обычно диаметром от 1 до 10 мкм).
Всасывание ЛВ в кровь с большой поверхности легких происходит очень быстро, при этом лучше всасываются липофильные неполярные соединения. Этот способ используют для введения средств для инга- ляционного наркоза (газообразных веществ и легко испаряющихся жидкостей).
Ингаляционное введение в виде аэрозолей используют в основ- ном для местного воздействия на слизистую оболочку и гладкие мышцы дыхательных путей, при этом мелкие частицы (менее 2 мкм) достигают альвеол, а более крупные (6 мкм и более) задер- живаются эпителием бронхиол и верхних дыхательных путей. Ингаляционное введение - один из самых распространенных способов введения бронхорасширяющих средств и препаратов глюкокортикоидов при лечении бронхиальной астмы (в данном случае всасывание веществ в кровь нежелательно, так как приво- дит к появлению системных побочных эффектов). Из дыхательных путей частицы веществ удаляются с помощью мукоцилиарного транспорта, при этом значительное количество вещества дости- гает ротовой полости, проглатывается и может всасываться из кишечника. Поэтому для предупрежедения резорбтивного дейс- твия веществ при ингаляционном введении в виде аэрозолей используют или плохо всасывающиеся гидрофильные соединения (например, ипратропия бромид) , или вещества, подвергающиеся интенсивной пресистемной элиминации, такие как сальбутамол или глюкокортикоиды (беклометазон, будесонид и др.).
Интраназальное введение. ЛВ вводят в полость носа в виде капель или специальных интраназальных спреев. Всасывание происходит со слизистой оболочки полости носа. Таким путем вводят препа- раты некоторых пептидных гормонов, назначаемых в малых дозах. Например, десмопрессин, аналог антидиуретического гормона задней доли гипофиза, применяют интраназально при несахарном диабете в дозе 10-20 мкг.
Трансдермальное введение. Некоторые липофильные ЛВ в виде дози- рованных мазей или пластырей (трансдермальные терапевтические системы) наносят на кожу. Они всасываются с ее поверхности, попа- дают в системный кровоток, минуя печень, и оказывают резорбтивное действие. Таким путем вводят нитроглицерин для предупреждения приступов стенокардии, скополамин при морской и воздушной болез- ни, никотин для отвыкания от курения. С помощью трансдермальных лекарственных форм можно длительно поддерживать постоянную терапевтическую концентрацию ЛВ в крови и таким образом обеспе- чить продолжительный лечебный эффект. Так, пластыри, содержа- щие нитроглицерин, оказывают антиангинальное действие (лечебный эффект при стенокардии) в течение 12 ч.
Всасывание ЛВ, в том числе гидрофильных веществ с поверхности кожи значительно повышается под действием диметилсульфоксида (димексида*), который применяется иногда вместе с мазями и крема- ми, содержащими противовоспалительные средства.
Возможно введение ионизированных ЛВ с помощью ионофоре- за (ионофоретическое введение). Всасывание таких веществ после нанесения их на кожу или слизистые оболочки происходит под воз- действием слабого электрического поля. Ионофоретический способ введения нередко применяют в стоматологии.
Кроме того, ЛВ наносят на кожу или слизистые оболочки для получения местного действия. В таких случаях используют специаль- ные лекарственные формы для наружного применения (мази, кремы, растворы для наружного применения и т.д.). Всасывание ЛВ в кровь в этом случае нежелательно.
ЛВ можно вводить также в полость плевры (противотуберкулезные средства), в полость суставной сумки (гидрокортизон при ревматоид- ном артрите), в тело и в просвет органа (введение окситоцина в шейку и тело матки для остановки послеродовых кровотечений).