Выведение гормонов из клеток продуцентов. Биохимия гормонов механизм действия гормонов белковой и пептидной Орган продуцент тропных гормонов

ется секреция соответствующего тройного гормона; при гиперфункции железы секреция соответствующего тропина подавляется. Обратные связи не только позволяют регулировать концентрацию гормонов в крови, но и участвуют в дифференцировке гипоталамуса в онтогенезе. Образование половых гормонов в женском организме происходит циклически, что объ¬ ясняется циклической секрецией гонадотропных гормонов. Синтез этих гормонов контролируется гипоталамусом, образующим рилизинг-фактор этих тропинов (гонадолиберин). Если самке пересадить гипофиз самца, то пересаженный гипофиз начинает функционировать циклично. Половая дифференцировка гипоталамуса происходит под действием андрогенов. Если самца лишить половых желез, продуцирующих андрогены, то гипо¬ таламус будет дифференцироваться по женскому типу.

В железах внутренней секреции иннервированы, как правило, только сосуды, а эндокринные клетки изменяют свою активность лишь под дей¬ ствием метаболитов, кофакторов и гормонов, причем не только гипофизарных. Так, ангиотензин II стимулирует синтез и секрецию альдостерона. Некоторые гормоны гипоталамуса и гипофиза могут образовываться не только в этих тканях. Например, соматостатин обнаружен также в подже¬ лудочной железе, где он подавляет секрецию инсулина и глюкагона.

Большинство нервных и гуморальных путей регуляции сходятся на уровне гипоталамуса, и благодаря этому в организме образуется единая нейроэндокринная регуляторная система. К клеткам гипоталамуса подхо¬ дят аксоны нейронов, расположенных в коре большого мозга и подкорко¬ вых образованиях. Эти аксоны секретируют различные нейромедиаторы, оказывающие на секреторную активность гипоталамуса как активирую¬ щее, так и тормозное влияние. Поступающие из мозга нервные импульсы гипоталамус превращает в эндокринные стимулы, которые могут быть усилены или ослаблены в зависимости от гуморальных сигналов, поступа¬ ющих в гипоталамус от желез и тканей, подчиненных ему.

Тропины, образующиеся в гипофизе, не только регулируют деятель¬ ность подчиненных желез, но и выполняют самостоятельные эндокрин¬ ные функции. Например, пролактин оказывает лактогенное действие, а также тормозит процессы дифференцировки клеток, повышает чувствите¬ льность половых желез к гонадотропинам, стимулирует родительский ин¬ стинкт. Кортикотропин является не только стимулятором стероидогенеза, но и активатором липолиза в жировой ткани, а также важнейшим участ¬ ником процесса превращения в мозге кратковременной памяти в долго¬ временную. Гормон роста может стимулировать активность иммунной си¬ стемы, обмен липидов, Сахаров и др.

В задней доле гипофиза (нейрогипофиз) депонируются антидиуретиче¬ ский гормон (вазопрессин) и окситоцин. Первый вызывает задержку воды в организме и повышает тонус сосудов, второй стимулирует сокращение матки при родах и секрецию молока. Оба гормона синтезируются в гипо¬ таламусе, затем транспортируются по аксонам в заднюю долю гипофиза, где депонируются и потом секретируются в кровь.

Характер процессов, протекающих в ЦНС, во многом определяется со¬ стоянием эндокринной регуляции. Так, андрогены и эстрогены формиру¬ ют половой инстинкт, многие поведенческие реакции. Очевидно, что ней¬ роны, точно так же как и другие клетки нашего организма, находятся под контролем гуморальной системы регуляции. Нервная система, эволюционно более поздняя, имеет как управляющие, так и подчиненные связи с эндокринной системой. Эти две регуляторные системы дополняют друг друга, образуют функционально единый механизм.

4.2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для изучения функций желез внутренней секреции используются экс¬ периментальные и клинические методы исследования. К наиболее важ¬ ным из них следует отнести следующие.

Изучение последствий удаления (экстирпация) эндокринных желез. После удаления какой-либо эндокринной железы возникает комплекс рас¬ стройств, обусловленных выпадением регуляторных эффектов тех гор¬ монов, которые вырабатываются в этой железе. Например, предположе¬ ние о наличии эндокринных функций у поджелудочной железы нашло подтверждение в опытах И. Меринга и О. Минковского (1889), показав¬ ших, что ее удаление у собак приводит к выраженной гипергликемии

и глюкозурии; животные погибали в течение 2-3 нед после операции на фоне явлений тяжелого сахарного диабета. В последующем было установлено, что эти изменения возникают из-за недостатка инсули¬ на - гормона, образующегося в островковом аппарате поджелудочной железы.

Вследствие травматичности оперативного вмешательства вместо хирур¬ гического удаления эндокринной железы может быть использовано введе¬ ние химических веществ, нарушающих их гормональную функцию. На¬ пример, введение животным аллоксана нарушает функцию В-клеток под¬ желудочной железы, что приводит к развитию сахарного диабета, проявле¬ ния которого практически идентичны расстройствам, наблюдаемым после экстирпации поджелудочной железы.

* Наблюдение эффектов, возникших при имплантации желез. Животному с удаленной эндокринной железой можно ее имплантировать заново в хо¬ рошо васкуляризированную область тела, например под капсулу почки или в переднюю камеру глаза. Такая операция называется реимплантацией. Для ее проведения обычно используют эндокринную железу, полу¬ ченную от животного-донора. После реимплантации постепенно восста¬ навливается уровень гормонов в крови, что приводит к исчезновению нарушений, возникших ранее в результате дефицита этих гормонов в ор¬ ганизме. Например, Бертольдом (1849) было показано, что у петухов пе¬ ресадка половых желез в брюшную полость после кастрации предотвра¬ щает развитие посткастрационного синдрома. Возможна также пересад¬ ка эндокринной железы животному, у которого операция экстирпации ранее не производилась. Последнее может быть использовано для изуче¬ ния эффектов, возникающих при избытке гормона в крови, так как его секреция в данном случае осуществляется не только собственной эндок¬ ринной железой животного, но и имплантированной.

А Изучение эффектов, возникших при введении экстрактов эндокринных

желез. Нарушения, возникшие после хирургического удаления эндок¬ ринной железы, могут быть корректированы посредством введения в ор¬ ганизм достаточного количества экстракта данной железы или соответ¬ ствующего гормона.

А Использование радиоактивных изотопов. Иногда для исследования функ¬ циональной активности эндокринной железы может быть использована ее способность извлекать из крови и накапливать определенное соедине¬ ние. Например, щитовидная железа активно поглощает йод, который за¬ тем используется для синтеза тироксина и трийодтиронина. При гипер¬ функции щитовидной железы накопление йода усиливается, при гипо-

функции наблюдается обратное явление. Интенсивность накопления йода может быть определена путем введения в организм радиоактивного изотопа 1 3 1 1 с последующей оценкой радиоактивности щитовидной же¬ лезы. В качестве радиоактивной метки вводят также соединения, кото¬ рые используются для синтеза эндогенных гормонов и включаются в их структуру. В последующем можно определить радиоактивность различ¬ ных органов и тканей и оценить, таким образом, распределение гормона

в организме, а также найти его органы-мишени.

* Определение количественного содержания гормона. В ряде случаев для выяснения механизма какого-либо физиологического эффекта целесо¬ образно сопоставить его динамику с изменением количественного со¬ держания гормона в крови или в другом исследуемом материале.

К наиболее современным относятся методы радиоиммунологического определения концентрации гормонов в крови. Эти методы основаны на том, что меченный радиоактивной меткой гормон и гормон, содержащий¬ ся в исследуемом материале, конкурируют между собой за связывание со специфическими антителами: чем больше в биологическом материале со¬ держится данного гормона, тем меньше свяжется меченых молекул гормо¬ на, так как количество гормонсвязывающих участков в образце постоянно.

* Важное значение для понимания регуляторных функций желез внутрен¬ ней секреции и диагностики эндокринной патологии имеют клинические методы исследования. К ним относятся диагностика типичных симпто¬ мов избытка или недостатка того или иного гормона, использование раз¬ личных функциональных проб, рентгенологические, лабораторные и другие методы исследования.

4.3. ОБРАЗОВАНИЕ, ВЫВЕДЕНИЕ ИЗ ЭНДОКРИННЫХ КЛЕТОК, ТРАНСПОРТ КРОВЬЮ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ

4.3.1. Синтез гормонов

В поддержании упорядоченности, согласованности всех физиологиче¬ ских и метаболических процессов в организме участвует более 100 гормо¬ нов и нейромедиаторов. Их химическая природа различна (белки, поли¬ пептиды, пептиды, аминокислоты и их производные, стероиды, производ¬ ные жирных кислот, некоторые нуклеотиды, эфиры и др.). У каждого класса этих веществ пути образования и распада разные.

Белково-пептидные гормоны включают все тропные гормоны, либерины и статины, инсулин, глюкагон, кальцитонин, гастрин, секретин, холецистокинин, ангиотензин II, антидиуретический гормон (вазопрессин), паратгормон и др.

Эти гормоны образуются из белковых предшественников, называемых прогормонами. Как правило, сначала синтезируется препрогормон, из ко¬ торого образуется прогормон, а затем гормон.

Синтез прогормонов осуществляется на мембранах гранулярной эндоплазматической сети (шероховатый ретикулум) эндокринной клетки.

Везикулы с образующимся прогормоном переносятся затем в пластин¬ чатый комплекс Гольджи, где под действием мембранной протеиназы от молекулы прогормона отщепляется определенная часть аминокислотной цепи. В результате образуется гормон, который поступает в везикулы, со-

держащиеся в комплексе Гольджи. В дальнейшем эти везикулы сливаются с плазматической мембраной и высвобождаются во внеклеточное про¬ странство.

Поскольку многие полипептидные гормоны образуются из общего бел¬ кового предшественника, изменение синтеза одного из этих гормонов мо¬ жет приводить к параллельному изменению (ускорение или замедление) синтеза ряда других гормонов. Так, из белка проопиокортина образуются кортикотропин и р-липотропин (схема 4.1), из р-липотропина может обра¬ зоваться еще несколько гормонов: у-липотропин, р-меланоцитостимулиру- ющий гормон, р-эндорфин, у-эндорфин, а-эндорфин, метионин-энкефа- лин.

При действии специфических протеиназ из кортикотропина могут об¬ разовываться а-меланоцитостимулирующий гормон и АКТГ-подобный пептид аденогипофиза. Благодаря сходству структур кортикотропина и а-меланоцитостимулирующего гормона, последний имеет слабую кортикотропную активность. Кортикотропин обладает незначительной способ¬ ностью усиливать пигментацию кожи.

Концентрация белково-пептидных гормонов в крови варьирует в преде¬ лах от 10- 6 до 10- 1 2 М. При стимуляции эндокринной железы концентра¬ ция соответствующего гормона возрастает в 2-5 раз. Так, например, в со¬ стоянии покоя в крови человека содержится около 0,2 мкг АКТГ (в расче¬ те на 5 л крови), а при стрессе это количество возрастает до 0,8-1,0 мкг. В нормальных условиях в крови содержится 0,15 мкг глюкагона и 5 мкг ин¬ сулина. Когда человек голоден, содержание глюкагона может повышаться до 1 мкг, а содержание инсулина снижаться на 40-60 %. После сытного обеда концентрация глюкагона в крови в 1,5-2,8 раза снижается, а содер¬ жание инсулина повышается до 10-25 мкг.

С х е м а 4.1. Образование нескольких белково-пептидных гормонов из одного белкового предшественника под действием стресса

		Гипоталамус
		Кортиколиберин
		Проопиокортин (м.м. 30 000)
		бета -ЛТ(42-134)
		гама -ЛТ (42-101)	бета-Эндорфин (104-134)
		бета -МСГ(84-101)	мет-Энкефалин (104-108)

Полупериод жизни белково-пептидных гормонов в крови составляет 10-20 мин. Они разрушаются протеиназами клеток-мишеней крови, пече¬ ни, почек.

Стероидные гормоны включают тестостерон, эстрадиол, эстрон, прогес¬ терон, кортизол, альдостерон и др. Эти гормоны образуются из холесте¬ рина в корковом веществе надпочечников (кортикостероиды), а также в семенниках и яичниках (половые стероиды).

В малом количестве половые стероиды могут образовываться в корко¬ вом веществе надпочечников, а кортикостероиды - в половых железах. Свободный холестерин поступает в митохондрии, где превращается в прегненолон, который затем попадает в эндоплазматическую сеть и после этого - в цитоплазму.

В корковом веществе надпочечников синтез стероидных гормонов сти¬ мулируется кортикотропином, а в половых железах - лютеинизирующим гормоном (ЛГ). Эти гормоны ускоряют транспорт эфиров холестерина в эндокринные клетки и активируют митохондриальные ферменты, участву¬ ющие в образовании прегненолона. Кроме того, тропные гормоны активи¬ руют процессы окисления Сахаров и жирных кислот в эндокринных клет¬ ках, что обеспечивает стероидогенез энергией и пластическим материа¬ лом.

Кортикостероиды подразделяют на две группы.Глюкокортикоиды (ти¬ пичный представитель - кортизол) индуцируют синтез ферментов глюконеогенеза в печени, препятствуют поглощению глюкозы мышцами и жировыми клетками, а также способствуют высвобождению из мышц мо¬ лочной кислоты и аминокислот, тем самым ускоряя глюконеогенез в пе¬ чени.

Стимуляция синтеза глюкокортикоидов осуществляется через систему гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Стресс (эмоциональное возбужде¬ ние, боль, холод и др.), тироксин, адреналин и инсулин стимулируют вы¬ свобождение кортиколиберина из аксонов гипоталамуса. Этот гормон свя¬ зывается с мембранными рецепторами аденогипофиза и вызывает высво¬ бождение кортикотропина, который с током крови попадает в надпочеч¬ ники и стимулирует там образование глюкокортикоидов - гормонов, по¬ вышающих устойчивость организма к неблагоприятным воздействиям.

Минералокортикоиды (типичный представитель - альдостерон) задер¬ живают натрий в крови. Снижение концентрации натрия в выделяемой моче, а также в секретах слюнных и потовых желез приводит к меньшим потерям воды, так как вода движется через биологические мембраны в на¬ правлении высокой концентрации солей.

Кортикотропин влияет слабо на синтез минералокортикоидов. Имеется дополнительный механизм регуляции синтеза минералокортикоидов, осу¬ ществляющийся через так называемую ренин-ангиотензиновую систему. Рецепторы, реагирующие на давление крови, локализованы в артериолах почек. При снижении давления крови эти рецепторы стимулируют секре¬ цию ренина почками. Ренин является специфической эндопептидазой, от¬ щепляющей от альфа2 -глобулина крови С-концевой декапептид, который на¬ зывают«ангиотензин /». От ангиотензина I карбоксипептидаза (ангиотензинпревращающий фермент, АПФ, расположенный на наружной поверх¬ ности эндотелия кровеносных сосудов) отщепляет два аминокислотных остатка и образует октапептидангиотензин II - гормон, к которому на мембране клеток коркового вещества надпочечников имеются специаль-

ные рецепторы. Связываясь с этими рецепторами, ангиотензин II стиму¬ лирует образование альдостерона, который действует на дистальные кана¬ льцы почек, потовые железы, слизистую оболочку кишечника и увеличи¬ вает в них реабсорбцию ионов Na+ , Cl- и НСО3 - . В результате в крови по¬ вышается концентрация ионов Na+ и снижается концентрация ионов К+ . Эти эффекты альдостерона полностью блокируются ингибиторами синтеза белка.

В крови человека около 500 мкг кортизола. При стрессе его содержание повышается до 2000 мкг. Альдостерона в 1000 раз меньше - около 0,5 мкг. Если человек находится на бессолевой диете, содержание альдостерона повышается до 2 мкг.

Половые стероиды. Андрогены (мужские половые гормоны) продуциру¬ ются интерстициальными клетками яичек и в меньшем количестве яични¬ ками и корковым веществом надпочечников. Основным андрогеном явля¬ ется тестостерон. Этот гормон может претерпевать изменения в клет¬ ке-мишени - превращаться в дигидротестостерон, который обладает бо¬ льшей активностью, чем тестостерон. ЛГ, который стимулирует начальные этапы биосинтеза стероидов в эндокринной железе, активирует также пре¬ вращение тестостерона в дигидротестостерон в клетке-мишени, тем самым усиливая андрогенные эффекты.

Яичники секретируют эстрадиол, андростендион и прогестерон. Фол¬ ликул яичника представляет собой яйцеклетку, окруженную плоскими эпителиальными клетками и соединительнотканной оболочкой. Изнутри эта капсула заполнена фолликулярной жидкостью и зернистыми клетка¬ ми.

При половом созревании синтез этих гормонов начинает контролиро¬ ваться гонадотропинами. При этом фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) стимулирует стероидогенез в зернистых клетках, погруженных во внутреннее пространство фолликула, а лютеинизирующий гормон (ЛГ) действует на клетки, формирующие оболочку капсулы. Так как в оболочке образуются мужские половые гормоны (андростерон и тестостерон), а в зернистых клетках они превращаются в женские половые гормоны (эстрон и эстрадиол), очевидно, что для продукции женских половых стероидов должна осуществляться строгая согласованность синтеза и секреции гонадотропинов в гипофизе.

Образование в гипоталамусе гонадолиберина и стимуляция им секре¬ ции ФСГ и ЛГ инициирует механизмы полового созревания. Время начала секреции и количество секретируемого гонадолиберина детерминировано генетически, однако на его секрецию влияют также нейромедиаторы ЦНС: норадреналин, дофамин, серотонин и эндорфины.

Высвобождение гонадолиберина из гипоталамуса обычно происходит во время коротких по своей продолжительности периодов секреции, между которыми наблюдается 2-3-часовая «пауза». Спустя несколько минут после выведения гонадолиберина в крови появляются гонадотропины. Секреция гонадотропинов зависит также от уровня половых стеро¬ идов в крови: эстрогены подавляют выведение ФСГ и стимулируют сек¬ рецию ЛГ гипофизом, а прогестерон тормозит секрецию гонадолиберина в гипоталамусе. Таким образом замыкаются регуляторные связи между сигналами из ЦНС и активностью яичников, осуществляющих стероидо¬ генез.

Ключевую роль в циклическом функционировании женских половых желез играет ФСГ, секреция которого стимулируется гонадолиберином и низким уровнем эстрогенов. ФСГ проводит селекцию только одной из

фолликул (доминантная), которая вступает в менструальный цикл. После этого резко усиливается синтез эстрогенов, что вызывает (по механизму отрицательной обратной связи) снижение уровня ФСГ. Почти одновре¬ менно с этим наблюдается резкий подъем уровня ЛГ, который стимулиру¬ ет созревание доминантной фолликулы, ее разрыв и выход яйцеклетки. Сразу же после этого снижается продукция эстрогенов, что приводит (по механизму отрицательной обратной связи) к подавлению секреции Л Г. Наступает фаза созревания желтого тела, которая сопровождается переме¬ щением яйцеклетки в матку. Это «путешествие» длится 8-9 дней, и, если не происходит оплодотворения яйцеклетки, желтое тело постепенно сни¬ жает продукцию эстрогенов и прогестерона, в результате чего наступает менструация.

Эстрогены (женские половые гормоны) в организме человека в основ¬ ном представлены эстрадиолом. В клетках-мишенях они не метаболизируются.

Действие андрогенов и эстрогенов направлено в основном на органы воспроизведения, проявление вторичных половых признаков, поведенче¬ ские реакции. Андрогенам свойственны также анаболические эффекты - усиление синтеза белка в мышцах, печени, почках. Эстрогены оказывают катаболическое влияние на скелетные мышцы, но стимулируют синтез белка в сердце и печени. Таким образом, основные эффекты половых гор¬ монов опосредуются процессами индукции и репрессии синтеза белка.

Стероидные гормоны легко проникают через клеточную мембрану, по¬ этому их выведение из клетки происходит параллельно с синтезом гормо¬ нов. Содержание стероидов в крови определяется соотношением скоро¬ стей их синтеза и распада. Регуляция этого содержания осуществляется главным образом путем изменения скорости синтеза. Тропные гормоны (кортикотропин, ЛГ и ангиотензин) стимулируют этот синтез. Устранение тропного влияния приводит к торможению синтеза стероидных гормонов.

Действующие концентрации стероидных гормонов составляют 10- 1 1 -10- 9 М. Период их полураспада равен 1/2-1 1/2 ч.

Тиреоидные гормоны включают тироксин и трийодтиронин. Синтез этих гормонов осуществляется в щитовидной железе, в которой ионы йода окисляются при участии пероксидазы до йодиниум-иона, способно¬ го йодировать тиреоглобулин - тетрамерный белок, содержащий около 120 тирозинов. Йодирование тирозиновых остатков происходит при учас¬ тии пероксида водорода и завершается образованием монойодтирозинов и дийодтирозинов. После этого происходит «сшивка» двух йодированных тирозинов. Эта окислительная реакция протекает с участием пероксида¬ зы и завершается образованием в составе тиреоглобулина трийодтиронина и тироксина. Для того чтобы эти гормоны освободились из связи с белком, должен произойти протеолиз тиреоглобулина. При расщеплении одной молекулы этого белка образуется 2-5 молекул тироксина (Т4 ) и трийодтиронина (Т3 ), которые секретируются в молярных соотношениях, равных 4:1.

Синтез и выведение тиреоидных гормонов из продуцирующих их кле¬ ток находятся под контролем гипоталамо-гипофизарной системы. Тиреотропин активирует аденилатциклазу щитовидной железы, ускоряет актив-

ный транспорт йода, а также стимулирует рост эпителиальных клеток щи¬ товидной железы. Эти клетки формируют фолликул, в полости которого происходит йодирование тирозина. Адреналин и простагландин Е2 также могут повышать концентрацию цАМФ в щитовидной железе, при этом они вызывают такое же стимулирующее влияние на синтез тироксина, как и тиреотропин.

Активный транспорт ионов йода в железу при действии тиреотропина происходит против 500-кратного градиента. Тиреотропин стимулирует также синтез рибосомальной РНК и мРНК тиреоглобулина, т.е. происхо¬ дит усиление как транскрипции, так и трансляции белка, служащего ис¬ точником тирозинов для синтеза Т3 и Т4 . Выведение Т3 и Т4 из клеток - их продуцентов - осуществляется посредством пиноцитоза. Частички коллоида окружаются мембраной эпителиальной клетки и поступают в цитоплазму в виде пиноцитозных пузырьков. При слиянии этих пузырь¬ ков с лизосомами эпителиальной клетки происходит расщепление тиреог¬ лобулина, который составляет основную массу коллоида, что приводит к выделению Т3 и Т4 . Тиреотропин и другие факторы, повышающие концен¬ трацию цАМФ в щитовидной железе, стимулируют пиноцитоз коллоида, процесс образования и движения секреторных пузырьков. Таким образом, тиреотропин ускоряет не только синтез, но и выведение Т3 и Т4 из клетокпродуцентов. При повышении уровня Т3 и Т4 в крови подавляется секре¬ ция тиреолиберина и тиреотропина.

Тиреоидные гормоны могут циркулировать в крови в неизменном виде в течение нескольких дней. Такая устойчивость гормонов объясняется, по-видимому, образованием прочной связи с Т4 -связывающими глобули¬ нами и преальбуминами в плазме крови. Эти белки имеют в 10-100 раз большее сродство к Т4 , чем к Т3 , поэтому в крови человека содержится 300-500 мкг Т4 и лишь 6-12 мкг Т3 .

Катехоламины включают адреналин, норадреналин и дофамин. Источ¬ ником катехоламинов, как и тиреоидных гормонов, служит тирозин. Кате¬ холамины, образующиеся в мозговом веществе надпочечников, выделяют¬ ся в кровь, а не в синаптическую щель, т.е. являются типичными гормона¬ ми.

В некоторых клетках синтез катехоламинов заканчивается образовани¬ ем дофамина, а адреналин и норадреналин образуются в меньшем количе¬ стве. Такие клетки есть в составе гипоталамуса.

Синтез катехоламинов в мозговом веществе надпочечников стимулиру¬ ется нервными импульсами, поступающими по чревному симпатическому нерву. Выделяющийся в синапсах ацетилхолин взаимодействует с холинергическими рецепторами никотинового типа и возбуждает нейросекреторную клетку надпочечника. Благодаря существованию нервно-рефлек¬ торных связей надпочечники отвечают усилением синтеза и выделения ка¬ техоламинов в ответ на болевые и эмоциональные раздражители, гипок¬ сию, мышечную нагрузку, охлаждение и др. Подобный тип регуляции эн¬ докринной железы, являющийся исключением из обычного правила, мож¬ но объяснить тем, что мозговой слой надпочечника в эмбриогенезе обра¬ зуется из нервной ткани, поэтому у него сохраняется типичный нейрональный тип регуляции. Существуют и гуморальные пути регуляции актив¬ ности клеток мозгового вещества надпочечников: синтез и выделение ка¬ техоламинов могут возрастать под действием инсулина, глюкокортикоидов при гипогликемии.

Катехоламины подавляют как собственный синтез, так и выделение. В адренергических синапсах на пресинаптической мембране есть адьфа-адре-

нергические рецепторы. При выбросе катехоламинов в синапс эти рецеп¬ торы активируются и оказывают ингибирующее влияние на секрецию ка¬ техоламинов.

Гематоэнцефалический барьер не пропускает катехоламины из крови в мозг. В то же время диоксифенилаланин, их предшественник, легко про¬ никает через этот барьер и может усилить образование катехоламинов в мозге.

Катехоламины инактивируются в тканях-мишенях, печени и почках. Решающее значение в этом процессе играют два фермента - моноаминоксидаза, расположенная на внутренней мембране митохондрий, и кате- хол-О-метилтрансфераза, цитозольный фермент.

Эйкозаноиды включают простагландины, тромбоксаны и лейкотриены. Эйкозаноиды называют гормоноподобными веществами, так как они мо¬ гут оказывать только местное действие, сохраняясь в крови в течение не¬ скольких секунд. Образуются во всех органах и тканях практически всеми типами клеток.

Биосинтез большинства эйкозаноидов начинается с отщепления арахидоновой кислоты от мембранного фосфолипида или диацилглицерина в плазматической мембране. Синтетазный комплекс представляет собой полиферментную систему, функционирующую преимущественно на мем¬ бранах эндоплазматической сети. Образующиеся эйкозаноиды легко про¬ никают через плазматическую мембрану клетки, а затем через межкле¬ точное пространство переносятся на соседние клетки и выходят в кровь и лимфу. Наиболее интенсивно простагландины образуются в яичках и яичниках.

Простагландины могут активировать аденилатциклазу, тромбоксаны увеличивают активность фосфоинозитидного обмена, а лейкотриены по¬ вышают проницаемость мембран для Са2 + . Поскольку цАМФ и Са2 + сти¬ мулируют синтез эйкозаноидов, замыкается положительная обратная связь в синтезе этих специфических регуляторов.

Период полураспада эйкозаноидов составляет 1-20 с. Ферменты, инактивирующие их, имеются практически во всех тканях, но наибольшее их количество содержится в легких.

4.3.2. Выведение гормонов из клеток-продуцентов и транспорт гормонов кровью

Стероидные гормоны благодаря своей липофильности не накапливаются в эндокринных клетках, а легко проходят через мембрану и поступают в кровь и лимфу. В связи с этим регуляция содержания этих гормонов в крови осуществляется путем изменения скорости их синтеза.

Тиреоидные гормоны также липофильны и также легко проходят через мембрану, однако они ковалентно связаны в эндокринной железе с тиреоглобулином, поэтому могут выводиться из клетки только после наруше¬ ния этой связи. Чем больше йодированных тирозилов в составе тиреоглобулина и чем выше скорость протеолиза йодированного белка, тем больше тиреоидных гормонов в крови. Регуляция содержания тиреоидных гормо¬ нов осуществляется двумя путями - ускорением как процессов йодирова¬ ния, так и разрушения тиреоглобулина.

Гормоны, имеющие белковую и пептидную природу, а также катехолами¬ ны, гистамин, серотонини др. - это гидрофильные вещества, которые не могут диффундировать через клеточную мембрану. Для выведения этих

молекул созданы специальные механизмы, чаще всего пространственно и функционально разобщенные с процессами биосинтеза.

Многие белково-пептидные гормоны образуются из предшественников большой молекулярной массы, и выведение этих гормонов становится возможным только после того, как произойдет отщепление «лишнего» фрагмента. Так, выведению инсулина из клетки предшествует превраще¬ ние в В-клетках поджелудочной железы препроинсулина в проинсулин, а затем в инсулин. Биосинтез инсулина и других белково-пептидных гормо¬ нов, а также их транспорт к периферии секреторной клетки занимает обычно 1-3 ч. Очевидно, что воздействие на биосинтез приведет к изме¬ нению уровня белкового гормона в крови лишь через несколько часов. Влияние же на выведение этих гормонов, синтезированных «впрок» и за¬ пасенных в специальных везикулах, позволяет повышать их концентрацию в несколько раз за секунды или минуты.

Для секреции белково-пептидных гормонов и катехоламинов необходи¬ мы ионы Са2 + . Принято считать, что для выведения гормонов важна не собственно деполяризация мембраны, а происходящий при ней вход Са2 + в цитоплазму клетки.

Поступив в кровь, гормоны связываются с транспортными белками, что защищает их от разрушения и экскреции. В связанной форме гормон с током крови переносится от места секреции к клеткам-мишеням. В этих клетках есть рецепторы, которые имеют большее сродство к гормону, чем белки крови.

Обычно лишь 5-10 % молекул гормона находится в крови в свободном состоянии, и только свободные молекулы могут взаимодействовать с ре¬ цептором. Однако, как только они свяжутся с рецептором, равновесие в реакции взаимодействия гормона с транспортными белками сдвигается в сторону распада комплекса и концентрация свободных молекул гормона останется практически неизменной. При избытке гормонсвязывающих белков в крови концентрация свободных молекул гормона может снизить¬ ся до критической величины.

Связывание гормонов в крови зависит от их сродства к связывающим белкам и концентрации этих белков. К их числу относятся транскортин, связывающий кортикостероиды, тестостерон-эстрогенсвязывающий гло¬ булин, тироксинсвязывающий глобулин, тироксинсвязывающий преальбумин и др. Едва ли не все гормоны могут связываться с альбумином, кон¬ центрация которого в крови в 1000 раз больше, чем концентрация других гормонсвязывающих белков. Однако сродство к альбумину у гормонов в десятки тысяч раз меньше, поэтому с альбуминами обычно связано 5- 10% гормонов, а со специфическими белками 85-90 %. Альдостерон, по-видимому, не имеет специфических «транспортных» белков, поэтому находится преимущественно в связи с альбумином.

4.3.3. Молекулярные механизмы действия гормонов

Гормоны, действующие через мембранные рецепторы и системы вто¬ ричных посредников, стимулируют химическую модификацию белков. Наиболее хорошо изучено фосфорилирование. Регуляция, происходящая за счет химических процессов (синтез и расщепление вторичного посред¬ ника, фосфорилирование и дефосфорилирование белка), развивается и га¬ сится за минуты или десятки минут.

115. Основные системы межклеточной коммуникации: эндокринная, паракринная, аутокринная регуляция.

По расстоянию от клетки-продуцента гормона до клетки-мишени различают эндокринный, паракринный и аутокринный варианты регуляции.
Эндокринная , или дистантная, регуляция. Секреция гормона происходит в жидкие среды организма. Клетки-мишени могут отстоять от эндокринной клетки сколь угодно далеко. Пример: секреторные клетки эндокринных желёз, гормоны из которых поступают в систему общего кровотока.
Паракринная регуляция . Продуцент биологически активного вещества и клетка-мишень расположены рядом. Молекулы гормона достигают мишени путём диффузии в межклеточном веществе. Например, в париетальных клетках желёз желудка секрецию Н + стимулируют гастрин и гистамин, а подавляют соматостатин и Пг, секретируемые рядом расположенными клетками.
Аутокринная регуляция . При аутокринной регуляции клетка-продуцент гормона имеет рецепторы к этому же гормону (другими словами, клетка-продуцент гормона в то же время является его мишенью). Примеры: эндотелины, вырабатываемые клетками эндотелия и воздействующие на эти же эндотелиальные клетки; Т-лимфоциты, секретирующие интерлейкины, имеющие мишенями разные клетки, в том числе и Т-лимфоциты.

116. Роль гормонов в системе регуляции метаболизма. Клетки-мишени и клеточные рецепторы гормонов

Роль гормонов в регуляции обмена веществ и функций . Интегрирующими регуляторами, связывающими различные регуляторные механизмы и метаболизм в разных органах, являются гормоны. Они функционируют как химические посредники, переносящие сигналы, возникающие в различных органах и ЦНС. Ответная реакция клетки на действие гормона очень разнообразна и определяется как химическим строением гормона, так и типом клетки, на которую направлено действие гормона. В крови гормоны присутствуют в очень низкой концентрации. Для того чтобы передавать сигналы в клетки, гормоны должны распознаваться и связываться особыми белками клетки - рецепторами, обладающими высокой специфичностью. Физиологический эффект гормона определяется разными факторами, например концентрацией гормона (которая определяется скоростью инактивации в результате распада гормонов, протекающего в основном в печени, и скоростью выведения гормонов и его метаболитов из организма), его сродством к белкам-переносчикам (стероидные и тиреоидные гормоны транспортируются по кровеносному руслу В комплексе с белками), количеством и типом рецепторов на поверхности клеток-мишеней. Синтез и секреция гормонов стимулируются внешними и внутренними сигналами, поступающими в ЦНС.Эти сигналы по нейронам поступают в гипоталамус, где стимулируют синтез пептидных рилизинг-гормонов (от англ,release - освобождать) - либеринов и статинов, которые, соответственно, стимулируют или ингибируют синтез и секрецию гормонов передней доли гипофиза. Гормоны передней доли гипофиза, называемые тройными гормонами, стимулируют образование и секрецию гормонов периферических эндокринных желёз, которые поступают в общий кровоток и взаимодействуют с клетками-мишенями. Поддержание уровня гормонов в организме обеспечивает механизм отрицательной обратной связи. Изменение концентрации метаболитов в клетках-мишенях по механизму отрицательной обратной связи подавляет синтез гормонов, действуя либо на эндокринные железы, либо на гипоталамус. Синтез и секреция тропных гормонов подавляется гормонами эндокринных периферических желёз. Такие петли обратной связи действуют в системах регуляции гормонов надпочечников, щитовидной железы, половых желёз. Не все эндокринные железы регулируются подобным образом. Гормоны задней доли гипофиза (вазопрессин и окситоцин) синтезируются в гипоталамусе в виде предшественников и хранятся в гранулах терминальных аксонов нейрогипофиза. Секреция гормонов поджелудочной железы (инсулина и глюкагона) напрямую зависит от концентрации глюкозы в крови. В регуляции межклеточных взаимодействий участвуют также низкомолекулярные белковые соединения - цитокины. Влияние цитокинов на различные функции клеток обусловлено их взаимодействием с мембранными рецепторами. Через образование внутриклеточных посредников сигналы передаются в ядро, где происходят активация определённых генов и индукция синтеза белков. Все цитокины объединяются следующими общими свойствами:

• синтезируются в процессе иммунного ответа организма, служат медиаторами иммунной и воспалительной реакций и обладают в основном аутокринной, в некоторых случаях паракринной и эндокринной активностью;
• действуют как факторы роста и факторы дифференцировки клеток (при этом вызывают преимущественно медленные клеточные реакции, требующие синтеза новых белков);
• обладают плейотропной (полифункциональной) активностью.

Биологическое действие гормонов проявляется через их взаимодействие с рецепторами клеток-мишеней. Для проявления биологической активности связывание гормона с рецептором должно приводить к образованию химического сигнала внутри клетки, который вызывает специфический биологический ответ, например изменение скорости синтеза ферментов и других белков или изменение их активности. Мишенью для гормона могут служить клетки одной или нескольких тканей. Воздействуя на клетку-мишень, гормон вызывает специфическую ответную реакцию. Например, щитовидная железа - специфическая мишень для тиреотропина, под действием которого увеличивается количество ацинарных клеток щитовидной железы, повышается скорость биосинтеза тиреоидных гормонов. Глюкагон, воздействуя на адипоциты, активирует липолиз, в печени стимулирует мобилизацию гликогена и глюконеогенез. Характерный признак клетки-мишени - способность воспринимать информацию, закодированную в химической структуре гормона.

Рецепторы гормонов . Начальный этап в действии гормона на клетку-мишень - взаимодействие гормона с рецептором клетки. Концентрация гормонов во внеклеточной жидкости очень низка и обычно колеблется в пределах 10 -6 -10 -11 ммоль/л. Клетки-мишени отличают соответствующий гормон от множества других молекул и гормонов благодаря наличию на клетке-мишени соответствующего рецептора со специфическим центром связывания с гормоном.

Общая характеристика рецепторов

Рецепторы пептидных гормонов и адреналина располагаются на поверхности клеточной мембраны. Рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов находятся внутри клетки. Причём внутриклеточные рецепторы для одних гормонов, например глюкокортикоидов, локализованы в цитозоле, для других, таких как андрогены, эстрогены, тиреоидные гормоны, расположены в ядре клетки. Рецепторы по своей химической природе являются белками и, как правило, состоят из нескольких доменов. В структуре мембранных рецепторов можно выделить 3 функционально разных участка. Первый домен (домен узнавания) расположен в N-концевой части полипептидной цепи на внешней стороне клеточной мембраны; он содержит гликозилированные участки и обеспечивает узнавание и связывание гормона. Второй домен - трансмембранный. У рецепторов одного типа, сопряжённых с G-белками, он состоит из 7 плотно упакованных α-спиральных полипептидных последовательностей. У рецепторов другого типа трансмембранный домен включает только одну α-спирадизованную полипептидную цепь (например, обе β-субъединицы гетеротетрамерного рецептора инсулина α 2 β 2). Третий (цитоплазматический) домен создаёт химический сигнал в клетке, который сопрягает узнавание и связывание гормона с определённым внутриклеточным ответом. Цитоплазматический участок рецептора таких гормонов, как инсулин, фактор роста эпидермиса и инсулиноподобный фактор роста-1 на внутренней стороне мембраны обладает тирозинки-назной активностью, а цитоплазматические участки рецепторов гормона роста, пролактина и цитокинов сами не проявляют тирозинкиназ-ную активность, а ассоциируются с другими цитоплазматическими протеинкиназами, которые их фосфорилируют и активируют.

Рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов содержат 3 функциональные области. На С-концевом участке полипептидной цепи рецептора находится домен узнавания и связывания гормона. Центральная часть рецептора включает домен связывания ДНК. На N-концевом участке полипептидной цепи располагается домен, называемый вариабельной областью рецептора, отвечающий за связывание с другими белками, вместе с которыми участвует в регуляции транскрипции.

117. Механизмы передачи гормональных сигналов в клетки.

По механизму действия гормоны можно разделить на 2 группы. К первой группе относят гормоны, взаимодействующие с мембранными рецепторами (пептидные гормоны, адреналин, а также гормоны местного действия - цитокины, эйкозаноиды). Вторая группа включает гормоны, взаимодействующие с внутриклеточными рецепторами.Связывание гормона (первичного посредника) с рецептором приводит к изменению кон-формации рецептора. Это изменение улавливается другими макромолекулами, т.е. связывание гормона с рецептором приводит к сопряжению одних молекул с другими (трансдукция сигнала). Таким образом, генерируется сигнал, который регулирует клеточный ответ путём изменения активности или количества ферментов и других белков. В зависимости от способа передачи гормонального сигнала в клетках меняется скорость реакций метаболизма:

• в результате изменения активности ферментов;
• в результате изменения количества ферментов

118. Классификация гормонов по химическому строению и биологическим функциям

Классификация гормонов по химическому строению

Пептидные гормоны	Стероиды	Производные аминокислот
Адренокортикотропный гормон (кортикотропин, АКТГ)	Альдостерон	Адреналин
Гормон роста (соматотропин, ГР, СТГ)	Кортизол	Норадреналин
Тиреотропный гормон (тиреотропин, ТТГ)	Кальцитриол	Трийодтиронин (Т 3)
Лактогенный гормон (пролактин, ЛТГ)	Тестостерон	Тироксин (Т 4)
Лютеинизирующий гормон (лютропин, ЛГ)	Эстрадиол
Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ)	Прогестерон
Меланоцитстимулирующий гормон (МСГ)
Хорионический гонадотропин (ХГ)
Антидиуретический гормон (вазопрессин, АДГ)
Окситоцин
Паратиреоидный гормон (паратгормон, ПТГ)
Кальцитонин
Инсулин
Глюкагон

Классификация гормонов по биологическим функциям*

Регулируемые процессы	Гормоны
Обмен углеводов, липйдов, аминокислот	Инсулин, глюкагон, адреналин, кортизол, тироксин, соматотропин
Водно-солевой обмен	Альдостерон, антидиуретический гормон
Обмен кальция и фосфатов	Паратгормон, кальцитонин, кальцитриол
Репродуктивная функция	Эстрадиол, тестостерон, прогестерон, гонадотропные гормоны
Синтез и секреция гормонов эндокринных желёз	Тропные гормоны гипофиза, либерины и статины гипоталамуса
Изменение метаболизма в клетках, синтезирующих гормон	Эйкозаноиды, гистамин, секретин, гастрин, соматостатин, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), цитокины

(*) Эта классификация условна, поскольку одни и те же гормоны могут выполнять разные функции

119. Строение, синтез и метаболизм иодтиронинов. Влияние на обмен ве­ществ. Изменение метаболизма при гипо- и гипертиреозе. Причины и проявление эндемического зоба.

Биосинтез йодтиронинов . Йодтиронины синтезируются в составе белка тиреоглобулина (Тг) в фолликулах, которые представляют собой морфологическую и функциональную единицу щитовидной железы.

Тиреоглобулин - гликопротеин с молекулярной массой 660 кД, содержащий 115 остатков тирозина. 8-10% массы тиреоглобулина представлено углеводами. Содержание йодида в организме составляет 0,2-1%

.

Тиреоглобулин синтезируется на рибосомах шероховатого ЭР в виде претиреоглобулина, затем переносится в цистерны ЭР, где происходит формирование вторичной и третичной структуры, включая процессы гликозилирования. Из цистерн ЭР Тиреоглобулин поступает в аппарат Гольджи, включается в состав секреторных гранул и секретируется во внеклеточный коллоид, где происходит йодирование остатков тирозина и образование йодтиронинов. Йодирование тиреоглобулина и образование йодтиронинов осуществляется в несколько этапов

Транспорт йода в клетки щитовидной железы . Йод в виде органических и неорганических соединений поступает в ЖКТ с пищей и питьевой водой. Суточная потребность в йоде составляет 150-200 мкг. 25-30% этого количества йодидов захватывается щитовидной железой. Транспорт йодида в клетки щитовидной железы - энергозависимый процесс и происходит при участии специального транспортного белка против электрохимического градиента (соотношение концентраций I - в железе к концентрации I - в сыворотке крови в норме составляет 25:1). Работа этого йодид-переносящего белка сопряжена с Nа + ,К + -АТФ-азой.

Окисление йода. Окисление I - в I + происходит при участии гемсодержащей тиреоперокси-дазы и Н 2 О 2 в качестве окислителя. Йодирование тирозина . Окисленный йод взаимодействует с остатками тирозина в молекуле тиреоглобулина. Эта реакция также катализируется тиреопероксидазой.

Образование йодтиронинов. Под действием тиреопероксидазы окисленный йод реагирует с остатками тирозина с образованием монойод-тирозинов (МИТ) и дийодтирозинов (ДИТ). Две молекулы ДИТ конденсируются с образованием йодтиронина Т 4 , а МИТ и ДИТ - с образованием йодтиронина Т 3 . Йодтиреоглобулин транспортируется из коллоида в фолликулярную клетку путём эндоцитоза и гидролизуется ферментами лизосом с освобождением Т 3 и Т 4 . В нормальных условиях щитовидная железа сек-ретирует 80-100 мкг Т 4 и 5 мкг Т 3 в сутки. Ещё 22-25 мкг Т 3 образуется в результате дейодирования Т 4 в периферических тканях по 5"-углеродному атому.

Транспорт и метаболизм йодтиронинов . От половины до двух третей Т 3 и Т 4 находятся в организме вне щитовидной железы. Большая часть их циркулирует в крови в связанной форме в комплексе с белками: тироксинсвязывающим глобулином (ТСГ) и тироксинсвязывающим преальбумином (ТСПА). ТСГ служит основным транспортным белком йодтиронинов, а также формой их депонирования. Он обладает более высоким сродством к Т 3 и Т 4 и в нормальных условиях связывает почти всё количество этих гормонов. Только 0,03% Т 4 и 0,3% Т 3 находятся в крови в свободной форме. Т 1/2 Т 4 в плазме в 4-5 раз больше, чем Т 3 . Для Т 4 этот период составляет около 7 дней, а для Т 3 - 1-1,5 дня. Биологическая активность йодтиронинов обусловлена несвязанной фракцией. Т 3 - основная биологически активная форма йодтиронинов; его сродство к рецептору клеток-мишеней в 10 раз выше, чем у Т 4 . В периферических тканях в результате дейодирования части Т 4 по пятому углеродному атому образуется так называемая "реверсивная" форма Т 3 , которая почти полностью лишена биологической активности. Другие пути метаболизма йодтиронинов включают полное дейодирование, дезаминирование или декарбоксилирование. Йодированные продукты катаболизма йодтиронинов конъюгируют-ся в печени с глюкуроновой или серной кислотами, секретируются с жёлчью, в кишечнике вновь всасываются, дейодируются в почках и выделяются с мочой.

Механизм действия и биологические функции йодтиронинов. Клетки-мишени йодтиронинов имеют 2 типа рецепторов к этим гормонам. Основные эффекты йодтиронинов - результат их взаимодействия с высокоспецифичными рецепторами, которые в комплексе с гормонами постоянно находятся в ядре и взаимодействуют с определёнными последовательностями ДНК, участвуя в регуляции экспрессии генов. Другие рецепторы расположены в плазматической мембране клеток, но это не те же самые белки, что в ядре. Они обладают более низким сродством к йодтиронинам и, вероятно, обеспечивают связывание гормонов для удержания их в непосредственной близости к клетке. При физиологической концентрации йодтиронинов их действие проявляется в ускорении белкового синтеза, стимуляции процессов роста и клеточной дифференцировки. В этом отношении йодтиронины - синергисты гормона роста. Кроме того, Т 3 ускоряет транскрипцию гена гормона роста. У животных при дефиците Т 3 клетки гипофиза теряют способность к синтезу гормона роста. Очень высокие концентрации Т 3 тормозят синтез белков и стимулируют катаболические процессы, показателем чего служит отрицательный азотистый баланс. Метаболические эффекты йодтиронинов относят в основном к энергетическому метаболизму, что проявляется в повышении поглощения клетками кислорода. Этот эффект проявляется во всех органах, кроме мозга, РЭС и гонад. В разных клетках Т 3 стимулирует работу Nа + ,К + -АТФ-азы, на что затрачивается значительная часть энергии, утилизируемой клеткой. В печени йодтиронины ускоряют гликолиз, синтез холестерола и синтез жёлчных кислот. В печени и жировой ткани Т 3 повышает чувствительность клеток к действию адреналина и косвенно стимулирует липолиз в жировой ткани и мобилизацию гликогена в печени. В физиологических концентрациях Т 3 увеличивает в мышцах потребление глюкозы, стимулирует синтез белков и увеличение мышечной массы, повышает чувствительность мышечных клеток к действию адреналина. Йодтиронины также участвуют в формировании ответной реакции на охлаждение увеличением теплопродукции, повышая чувствительность симпатической нервной системы к норадреналину и стимулируя секрецию норадреналина.

Заболевания щитовидной железы Гормоны щитовидной железы необходимы для нормального развития человека.

Гипотиреоз у новорождённых приводит к развитию кретинизма, который проявляется множественными врождёнными нарушениями и тяжёлой необратимой задержкой умственного развития. Гипотиреоз развивается вследствие недостаточности йодтиронинов. Обычно гипотиреоз связан с недостаточностью функции щитовидной железы, но может возникать и при заболеваниях гипофиза и гипоталамуса.

Наиболее тяжёлые формы гипотиреоза, сопровождающиеся слизистым отёком кожи и подкожной клетчатки, обозначают термином "микседема " (от греч. туха - слизь, oedema - отёк). Отёчность обусловлена избыточным накоплением гликозаминогликанов и воды. В подкожной клетчатке накапливается глюкуроновая и в меньшей степени хондроитинсерная кислоты. Избыток гликозаминогликанов вызывает изменения коллоидной структуры межклеточного матрикса, усиливает его гидрофильность и связывает ионы натрия, что приводит к задержке воды. Характерные проявления заболевания: снижение частоты сердечных сокращений, вялость, сонливость, непереносимость холода, сухость кожи. Эти симптомы развиваются вследствие снижения основного обмена, скорости гликолиза, мобилизации гликогена и жиров, потребления глюкозы мышцами, уменьшения мышечной массы и снижения теплопродукции. При возникновении гипотиреоза у детей старшего возраста наблюдают отставание в росте без задержки умственного развития. В настоящее время у взрослых людей частой причиной гипотиреоза является хронический аутоиммунный тиреоидит, приводящий к нарушению синтеза йодтиронинов (зоб Хашимото ).

Гипотиреоз может быть также результатом недостаточного поступления йода в организм -эндемический зоб . Эндемический зоб (нетоксический зоб) часто встречается у людей, живущих в районах, где содержание йода в воде и почве недостаточно. Если поступление йода в организм снижается (ниже 100 мкг/сут), то уменьшается продукция йодтиронинов, что приводит к усилению секреции ТТГ (из-за ослабления действия йодтиронинов на гипофиз по механизму отрицательной обратной связи), под влиянием которого происходит компенсаторное увеличение размеров щитовидной железы (гиперплазия), но продукция йодтиронинов при этом не увеличивается.

Гипертиреоз возникает вследствие повышенной продукции йодтиронинов. Диффузный токсический зоб (базедова болезнь, болезнь Грейвса) - наиболее распространённое заболевание щитовидной железы. При этом заболевании отмечают увеличение размеров щитовидной железы (зоб), повышение концентрации йодтиронинов в 2-5 раз и развитие тиреотоксикоза. Характерные признаки тиреотоксикоза: увеличение основного обмена, учащение сердцебиений, мышечная слабость, снижение массы тела (несмотря на повышенный аппетит) , потливость, повышение температуры тела, тремор и экзофтальм (пучеглазие). Эти симптомы отражают одновременную стимуляцию йодтиронинами как анаболических (рост и дифференцировка тканей), так и катаболических (катаболизм углеводов, ли-пидов и белков) процессов. В большей мере усиливаются процессы катаболизма, о чём свидетельствует отрицательный азотистый баланс. Гипертиреоз может возникать в результате различных причин: развитие опухоли, тиреоидит, избыточное поступление йода и йодсодер-жащих препаратов, аутоиммунные реакции. Болезнь Грейвса возникает в результате образования антител к тиреоидным антигенам. Один из них, иммуноглобулин (IgG), имитирует действие тиреотропина, взаимодействуя с рецепторами тиреотропина на мембране клеток щитовидной железы. Это приводит к диффузному разрастанию щитовидной железы и избыточной неконтролируемой продукции Т 3 и Т 4 , поскольку образование IgG не регулируется по механизму обратной связи. Уровень ТТГ при этом заболевании снижен вследствие подавления функции гипофиза высокими концентрациями йодтиронинов.

120. Регуляция энергетического метаболизма, роль инсулина и контринсулярных гормонов в обеспечении гомеостаза .

Основные пищевые вещества (углеводы, жиры, белки) окисляются в организме с освобождением свободной энергии, которая используется в анаболических процессах и при осуществлении физиологических функций. Энергетическая ценность основных пищевых веществ выражается в килокалориях и составляет: для углеводов - 4 ккал/г, для жиров - 9 ккал/г, для белков - 4 ккал/г. Взрослому здоровому человеку в сутки требуется 2000-3000 ккал (8000-12 000 кДж) энергии. При обычном ритме питания промежутки между приёмами пищи составляют 4-5 ч с 8-12-часовым ночным перерывом. Во время пищеварения и абсорбтивного периода (2-4 ч) основные энергоносители, используемые тканями (глюкоза, жирные кислоты, аминокислоты), могут поступать непосредственно из пищеварительного тракта. В постабсорбтивном периоде и при голодании энергетические субстраты образуются в процессе катаболизма депонированных энергоносителей. Изменения в потреблении энергоносителей и энергетических затратах координируются путём чёткой регуляции метаболических процессов в разных органах и системах организма, обеспечивающей энергетический гомеостаз. Основную роль в поддержании энергетического гомеостаза играют гормоны инсулин и глюкагон , а также другие контринсулярные гормоны - адреналин, кортизол, йодтиронины и соматотропин. Инсулин и глюкагон играют главную роль в регуляции метаболизма при смене абсорбтивного и постабсорбтивного периодов и при голодании. Абсорбтивный период характеризуется временным повышением концентрации глюкозы, аминокислот и жиров в плазме крови. Клетки поджелудочной железы отвечают на это повышение усилением секреции инсулина и снижением секреции глюкагона. Увеличение отношения инсулин/глюкагон вызывает ускорение использования метаболитов для запасания энергоносителей: происходит синтез гликогена, жиров и белков. Режим запасания включается после приёма пищи и сменяется режимом мобилизации запасов после завершения пищеварения. Тип метаболитов, которые потребляются, депонируются и экспортируются, зависит от типа ткани. Главные органы, связанные с изменениями потока метаболитов при смене режимов мобилизации и запасания энергоносителей, - печень, жировая ткань и мышцы.

Изменения метаболизма в печени в абсорбтивном периоде

После приёма пищи печень становится главным потребителем глюкозы, поступающей из пищеварительного тракта. Почти 60 из каждых 100 г глюкозы, транспортируемой портальной системой, задерживается в печени. Увеличение потребления печенью глюкозы - не результат ускорения её транспорта в клетки (транспорт глюкозы в клетки печени не стимулируется инсулином), а следствие ускорения метаболических путей, в которых глюкоза превращается в депонируемые формы энергоносителей: гликоген и жиры. При повышении концентрации глюкозы в гепатоцитах происходит активация глюкокиназы, превращающей глюкозу в глюкозо-6-фосфат. Глюкокиназа имеет высокое значение К m для глюкозы, что обеспечивает высокую скорость фосфорилирования при высоких концентрациях глюкозы. Кроме того, глюкокиназа не ингибируется глюкозо-6-фосфатом (см. раздел 7). Инсулин индуцирует синтез мРНК глюкокиназы. Повышение концентрации глюкозо-6-фосфата в гепатоцитах обусловливает ускорение синтеза гликогена. Этому способствуют одновременная инактивация гликогенфосфорилазы и активация гликогенсинтазы. Под влиянием инсулина в гепатоцитах ускоряется гликолиз в результате повышения активности и количества ключевых ферментов: глюкокиназы, фосфофруктокиназы и пируваткиназы. В то же время происходит торможение глюконеогенеза в результате инактивации фруктозо-1,6-бисфосфатазы и снижения количества фосфоенолпируваткарбоксикиназы - ключевых ферментов глюконеогенеза. Повышение концентрации глюкозо-6-фосфата в гепатоцитах в абсорбтивном периоде, сочетается с активным использованием NADPH для синтеза жирных кислот, что способствует стимуляции пентозофосфатного пути. Ускорение синтеза жирных кислот обеспечивается доступностью субстратов (ацетил-КоА и NADPH), образующихся при метаболизме глюкозы, а также активацией и индукцией ключевых ферментов синтеза жирных кислот. В абсорбтивном периоде в печени ускоряется синтез белков. Однако количество аминокислот, поступающих в печень из пищеварительного тракта, превышает возможности их использования для синтеза белков и других азотсодержащих соединений. Излишек аминокислот либо поступает в кровь и транспортируется в другие ткани, либо дезаминируется с последующим включением безазотистых остатков в общий путь катаболизма.

Изменения метаболизма в адипоцитах . Основная функция жировой ткани - запасание энергоносителей в форме триацилгли-церолов. Под влиянием инсулина ускоряется транспорт глюкозы в адипоциты. Повышение внутриклеточной концентрации глюкозы и активация ключевых ферментов гликолиза обеспечивают образование ацетил-КоА и глицерол-3-фосфата, необходимых для синтеза ТАГ. Стимуляция пентозофосфатного пути обеспечивает образование NADPH, необходимого для синтеза жирных кислот. Однако биосинтез жирных кислот de novo в жировой ткани человека протекает с высокой скоростью только после предшествующего голодания. При нормальном ритме питания для синтеза ТАГ используются в основном жирные кислоты, поступающие из ХМ и ЛПОНП под действием ЛП-липазы. Вместе с тем при увеличении отношения инсулин/глюкагон гормончувствительная ТАГ-липаза находится в дефосфорилированной неактивной форме, и процесс липолиза тормозится.

Изменение метаболизма в мышцах в абсорбтивном периоде . В абсорбтивном периоде под влиянием инсулина ускоряется транспорт глюкозы в клетки мышечной ткани. Глюкоза фосфорилируется и окисляется для обеспечения клетки энергией, а также используется для синтеза гликогена. Жирные кислоты, поступающие из ХМ и ЛПОНП, в этот период играют незначительную роль в энергетическом обмене мышц. Поток аминокислот в мышцы и биосинтез белков также увеличиваются под влиянием инсулина, особенно после приёма белковой пищи.

Механизм действия гормонов
белковой и пептидной природы

Гормоны – биологически активные соединения, вырабатываемые в кровь железами внутренней секреции и влияющие на обмен веществ.

Известно
более 50 гормонов.
-6
-12
10 – 10 ммоль/л –
физиологическая
концентрация
гормонов.

Механизм регуляции действия гормонов основан на отрицательной обратной связи.

Секреция гормонов стимулируется внешними и
внутренними сигналами, поступающими в ЦНС.
Сигналы поступают в гипоталамус, где стимулируют
синтез рилизинг-гормонов: либеринов (7), статинов (3).
Рилизинг-гормоны стимулируют или тормозят синтез
тропных гормонов гипофиза, которые стимулируют
синтез и секрецию гормонов эндокринных желёз.
Изменение концентрации метаболитов в клеткахмишенях подавляет синтез гормонов, действуя на
эндокринные железы либо на гипоталамус.
Синтез тропных гормонов подавляется гормонами
периферических желёз.

Регуляция действия гормонов

Особенности действия гормонов на органы и ткани

дистантность,
-7
высокая биологическая активность 10 М,
специфичность,
действуют на органы – мишени,
у органов-мишеней есть рецепторы
(гликопротеины).
Рецептор для инсулина

Конечные эффекты действия гормонов

изменение проницаемости клеточных мембран,
изменение активности внутриклеточных
ферментов,
изменение интенсивности синтеза белков
(через регуляцию их синтеза).

Скорость выделения гормонов меняется в течение суток (суточные ритмы).

Больше гормонов выделяется зимой, меньше летом.
Имеются возрастные особенности выделения
гормонов.
Выделение гормонов может измениться в любом
возрасте, что ведёт к нарушению обмена веществ и
развитию патологии.
Недостаток тироксина приводит к кретинизму,
избыток – к токсическому зобу.
Недостаток инсулина ведёт к развитию сахарного
диабета, избыток – к гиперинсулинизму.

Нарушения гормональной регуляции могут возникать

в результате расстройства высшей нейрогормональной
регуляции деятельности эндокринной железы (нарушение
управления),
из-за прямого поражения железы (инфекция, опухоль,
интоксикация, травма),
как проявление недостаточности субстрата (нарушается
синтез гормона).
как нарушение секреции, транспорта гормона,
из-за изменений условий действия гормонов
(электролитная среда ткани)
нарушения рецепторов: - появление антител против
рецепторов, -при отсутствии или дефиците рецепторов, при нарушени регуляции рецепторов,
при усиленном выведении гормонов (с мочой, желчью).

Гипосекреция гормонов зависит от

генетических факторов
(отсутствие фермента синтеза гормона),
диетических факторов (гипотиреоз из-за
недостаточности йода в диете),
токсических факторов (некроз коры
надпочечников под действием
производных инсектицидов),
иммунологических факторов (появление
антител, разрушающих железу),
наличия инфекции, туберкулёза, опухоли.

Гиперсекреция гормонов

при гормонально активных опухолях
(акромегалия при опухоли гипофиза),
при аутоиммунные процессах
(при тиреотоксикозе).

Орган-мишень способен связывать гормон и отвечать на него специфическим изменением функции

Период полужизни – время существования гормона в крови

адреналин существует в крови секунды,
стероидные гормоны – часы,
тиреоидные гормоны – дни.
В периферических тканях некоторые гормоны
превращаются в более активные соединения.

Классификация гормонов

по месту выработки,
по химической природе,
по влиянию на обмен веществ,
по типу гуморального влияния.

Классификация гормонов по влиянию на обмен веществ

По
отношению к обмену белков выделяют
катаболики и анаболики.
По действию на углеводный обмен гипергликемические и гипогликемические.
По отношению к обмену липидов –
липолитические и липогенетические.

Классификация гормонов по типу гуморального влияния

Гормональное влияние.
Из клетки-продуцента гормон поступает в кровь и с током крови
подходит к органу-мишени, действуя дистантно.
Паракринное влияние.

пространство и действует на клетки-мишени, которые
расположены вблизи.
Изокринное влияние.
Из клетки-продуцента гормон поступает во внеклеточное
пространство и в тесно контактирующую с ним клетку-мишень.
Нейрокринное влияние.
Гормон секретируется в синаптическую щель.
Аутокринное влияние.
Клетка-продуцент является и клеткой-мишенью.

Классификация гормонов по химической природе

Белки:
простые – инсулин, СТГ,
сложные – ТТГ, ФСГ,
Пептиды: вазопрессин, окситоцин, глюкагон,
тиреокальцитонин, АКТГ, соматостатин.
Производные АМК: адреналин, тироксин.
Гормоны стероидной природы.
Производные жирных кислот: простагландины.

Классификация гормонов по локализации рецепторов

Гормоны, связывающиеся с внутриклеточными рецепторами
в клетках-мишенях.
К ним относятся стероидные и тиреоидные гормоны.
Все они липофильны.
После секреции связываются с транспортными белками,
проходят сквозь плазматическую мембрану и связываются с
рецептором в цитоплазме или ядре.
Образуется комплекс гормон-рецептор.
Он транспортируется в ядро, взаимодействует с ДНК,
активируя или ингибируя гены, что приводит к индукции или
репрессии синтеза белка, изменению количества белков
(ферментов).
Основной эффект достигается на уровне транскрипции генов.

Рецепторы липофильных гормонов

Механизм действия липофильных гормонов

Механизм действия гормонов на процессы транскрипции и синтеза белка на примере тироксина

Механизм действия липофильных гормонов

Секреция гормона
Связывание с транспортными белками
Транспорт сквозь плазматическую мембрану
Связывание с рецептором в цитоплазме или ядре
Образование комплекса гормон-рецептор
Транспорт комплекса в ядро
Взаимодействие с ДНК
Активация генов
Индукция синтеза белка
Ингибирование генов
Репрессия синтеза белка
Изменение количества белков (ферментов)

Гормоны, связывающиеся с рецепторами на поверхности клетки

водорастворимые,
белковой природы,
Гормон действует на рецептор, а затем действие идёт
через вторичных посредников:
цАМФ,
цГМФ,
кальций,
инозитол-3-фосфат (И-3-Ф),
диацилглицерол (ДАГ).
Так действуют гормоны: СТГ, пролактин, инсулин,
окситоцин, фактор роста нервов.

Принцип действия гидрофильных гормонов

Механизм действия гидрофильных гормонов

Циклические нуклеотиды – универсальные посредники действия различных факторов на клетки и организм.

АТФ
ГТФ
аденилатциклаза
гуанилатциклаза
цАМФ + ФФн
ГМФ + ФФн

Аденилатциклаза имеет две субъединицы:

рецепторную,
каталитическую.
Гормон взаимодействует с рецепторной
субъединицей, что переводит
каталитическую в активное состояние.

Механизм действия

Схема строения протеинкиназы

Белок G встроен в мембрану и в комплексе с ионами магния и ГТФ активирует аденилатциклазу.

Преобразование сигнала G-белками

Рецептор гормона, белок G, аденилатциклаза – 3 независимых белка, которые сопряжены функционально.

цАМФ вторичный посредник для

АКТГ, ТТГ, ФСГ, ЛГ, МСГ,
вазопрессина,
катехоламинов,
глюкагона,
паратгормона,
кальцитонина,
секретина,
тиролиберина,
липотропина.

Гормоны, ингибирующие аденилатциклазу

ацетилхолин,
соматостатин,
ангиотензин II,
фосфодиэстераза катализирует
превращение циклических нуклеотидов в
нециклические 5-нуклеозидмонофосфаты.

Гуанилатциклаза – гем-содержащий фермент.

NO при взаимодействии с гемом
гуанилатциклазы способствует быстрому
образованию цГМФ, который снижает силу
сердечных сокращений.
цГМФ действует через протеинкиназу.

Кальций -вторичный посредник для

вазопрессина,
окситоцина,
гастрина,
холецистокинина,
ангиотензина,
брадикинина,
серотонина.

Механизм действия

Механизм действия

1.
Содержание кальция внутри клеток мало.
Гормон действует на рецептор
G-белок
Са поступает в клетку
Са действует на активность
ферментов,
ионных насосов,
каналов проницаемости.

2.
Механизм действия:
Са-кальмодулин
Инициация
протеинкиназы
Фосфорилирование
белков

Кальмодулин – белок, связывающий кальций.

Кальмодулин
ненасыщенный кальцием.
Комплекс Сакальмодулин.

Комплекс Са-кальмодулин

изменяет активность ферментов двумя способами:
1. путём прямого взаимодействия с ферментом-мишенью,
2. через активируемую этим комплексом протеинкиназу.
активирует аденилатциклазу только при низких
концентрациях кальция, а при дальнейшем повышении
концентрации кальция происходит ингибирование
аденилатциклазы.
способен активировать фосфодиэстеразу
млекопитающих.

Ферменты, регулируемые Са-кальмодулином

аденилатциклаза,
фосфодиэстераза,
гликогенсинтаза,
гуанилатциклаза,
пируваткиназа,
пируватдегидрогеназа,
пируваткарбоксилаза,
фосфолипаза А2,
миозинкиназа.
Са-кальмодулин – вторичный
посредник для
вазопрессина и катехоламинов.

Фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат

предшественник двух вторичных посредников
(диацилглицерола, инозитол-3-фосфата),
находится с внутренней стороны
плазматической мембраны и подвергается
гидролизу в ответ на сигнал от рецептора.

Образование диацилглицерола и инозитол-3-фосфата

Диацилглицерол и инозитол-3-фосфат - вторичные посредники для

вазопрессина,
брадикинина,
ангиотензина II,
серотонина.

Механизм действия

Гормон действует
на рецептор
G-белок
Фосфолипаза С

Инозитол-3-фосфат

1.
2.
повышает концентрацию кальция:
кальций высвобождается из
эндоплазматического ретикулума клетки,
митохондрий,
регулирует вход кальция через канал.

Диацилглицерол

повышает сродство протеинкиназы С и кальция.
Протеинкиназа С фосфорилирует многие белки.
Диацилглицерол – вторичный посредник для:
АКТГ,
серотонина,
ЛГ.

В структуре мембранных рецепторов выделяют 3 функционально разных участка

1.
2.
3.
Обеспечивает узнавание и связывание гормона.
Трансмембранный.
Цитоплазматический участок.
У инсулина это тирозинкиназа.

Пути и механизмы трансмембранного проведения гормонального сигнала

Простагландины – гидроксилированные продукты превращения полиненасыщенных жирных кислот.

представляют собой тканевые гормоны,
не являются истинными гормонами, но служат
вторичными посредниками,
состоят из 20 атомов углерода и включают
циклопентановое кольцо.
В организме человека существует 14 простагландинов.

В зависимости от структуры пятичленного кольца простагландины делят на 4 группы:

А,
Б,
Е,
Ф.
Число двойных связей указывают в виде индекса:ПГА1
Субстрат для образования простагландинов –
арахидоновая кислота.
Ингибиторы биосинтеза простагландинов:
группа салициловой кислоты,
сульфаниламиды.

Биологическая роль простагландинов

способствуют сокращению матки во время родов,
антиадгезивное действие, препятствуют тромбозам,
провоспалительное действие,
антилиполитический эффект,
инсулиноподобное действие на обмен глюкозы в
жировой ткани,
регулируют почечный кровоток, повышают диурез,
ПГЕ и ПГФ расслабляют дыхательную мускулатуру,
седативное действие,
усиливают сократительную способность миокарда,
антисекреторный эффект,
антиульцерогенное действие,
медиаторы лихорадки

Применение простагландинов

при астме,
для лечения тромбов,
для снижения артериального давления,
для стимуляции родовой деятельности.

Биосинтез эйкозаноидов

Фосфоглицериды
Фосфолипаза А2
Арахидоновая кислота
Циклооксигеназа
простагландины
простациклины
тромбоксаны
Липоокигеназа
лейкотриены

Синтез эйкозанойдов

Тромбоксаны

синтезируются в
- тромбоцитах,
- ткани мозга,
- лёгких,
- селезёнке,
- почках.
вызывают:
- агрегацию тромбоцитов,
- мощное сосудосуживающее действие

Простациклины

синтезируются в:
- эндотелии сосудов,
- миокарде,
- матке,
- слизистой желудка.

Действие простациклинов

расслабляют гладкую мускулатуру
сосудов,
вызывают дезагрегацию тромбоцитов,
способствуют фибринолизу.

Лейкотриены

способствуют сокращению гладкой
мускулатуры дыхательных путей, ЖКТ,
регулируют тонус сосудов,
обладают сосудосуживающим действием.
Основные биологические эффекты
лейкотриенов связаны с
воспалением,
аллергией,
анафилаксией,
иммунными реакциями.

Гормоны белковой и пептидной структуры

гормоны гипофиза,
гормоны поджелудочной железы,
гормоны гипоталамуса.
гормоны щитовидной железы,
гормоны паращитовидных желёз.

Гормоны гипоталамуса

соматолиберин,
пролактолиберин,
тиролиберин,
кортиколиберин,
люлиберин,
меланолиберин,
фоллилиберин
соматостатин,
меланостатин,
пролактостатин.

Химическая природа гормонов передней доли гипофиза

СТГ – белок,
ТТГ – гликопротеин,
АКТГ – пептид,
ГТГ: пролактин – белок,
ФСГ – гликопротеин,
ЛГ - гликопротеин.
β-липотропин – пептид.

Соматотропный гормон

анаболик: стимулирует синтез ДНК, РНК, белка,
усиливает проницаемость клеточных мембран для АМК,
усиливает включение АМК в белки протоплазмы,
уменьшает активность внутриклеточных
протеолитических ферментов,
обеспечивает энергией синтетические процессы,
усиливает окисление жиров,
вызывает гипергликемию, которая связана с активацией,
затем с истощением инсулярного аппарата,
стимулирует мобилизацию гликогена,
повышает глюконеогенез.
под влиянием СТГ период роста костей увеличивается,
стимулируются клеточные деления, образование хрящей.

Регуляция синтеза СТГ

Регуляция секреции СТГ по типу обратной связи
осуществляется в вентромедиальном ядре гипоталамуса.
Соматолиберин – стимулирующий регулятор секреции.
Соматостатин – тормозящий регулятор,
ингибирует мобилизацию кальция.
Ростостимулирующее действие СТГ опосредуется
ИФР-1(инсулиноподобный фактор роста 1),
который образуется в печени.
ИФР-1 регулирует секрецию СТГ,
подавляя высвобождение соматолиберина и
стимулирует высвобождение соматостатина.
Лица с дефицитом ИФР-1 лишены способности к
нормальному росту.

Стимулы для секреции СТГ

гипогликемия,
поступление избытка белка в организм,
эстрогены,
тироксин.
Выделению СТГ способствуют:
физические нагрузки,
сон (в первые 2 часа после засыпания).

Подавляют секрецию СТГ

избыток углеводов и жиров в пище,
кортизол.
При недостатке СТГ
возникает гипофизарный
нанизм (карликовость).

Гигантизм развивается, если в детстве повышена выработка СТГ.

У гигантов понижена физическая выносливость.

Акромегалия возникает, если избыток СТГ наблюдается после периода полового созревания (после зарастания эпифизарных хрящей).

Тиреотропный гормон

гликопротеин,
молекулярная масса около 30 000,
синтез и секреция ТТГ контролируются
тиролиберином,
связывается с рецепторами плазматических мембран и
активирует аденилатциклазу,
ТТГ стимулирует все стадии биосинтеза и секрецию
трииодтиронина (Т3) и тироксина (Т4),
повышает синтез белков, фосфолипидов и
нуклеиновых кислот в клетках щитовидной железы.

Тиреоидные гормоны: транспорт и метаболизм в клетке

Адренокортикотропный гормон (АКТГ)

пептид,
синтез и секреция АКТГ контролируются
кортиколиберином,
регулирует эндокринные функции
надпочечников,
АКТГ стимулирует
синтез и секрецию
кортизола.

АКТГ стимулирует: 1. захват ЛПНП, 2. гидролиз запасенных эфиров холестерина в коре надпочечников и увеличение количества свободного холесте

АКТГ стимулирует:
1. захват ЛПНП,
2. гидролиз запасенных
эфиров холестерина в коре
надпочечников и
увеличение количества
свободного холестерина,
3.транспорт холестерина
в митохондрии,
4.связывание
холестерина с ферментами,
превращающими его в
прегненолон.

Лютеинизирующий гормон (ЛГ)

гликопротеин,
продукция ЛГ регулируется
гонадолиберином,
регулирует синтез и секрецию
половых гормонов и гаметогенез,
связывается со специфическими рецепторами
плазматических мембран и стимулирует
образование прогестерона клетками желтых тел
и тестостерона клетками Лейдига,
Роль внутриклеточного сигнала действия ЛГ
играет цАМФ.

ФСГ

гликопротеин,
продукция ФСГ регулируется
гонадолиберином,
регулирует синтез и секрецию половых
гормонов и гаметогенез,
стимулирует секрецию
эстрогенов в яичниках.

Пролактин

белок,
продукция пролактина регулируется
пролактолиберином,
участвует в инициации и
поддержании лактации,
поддерживает активность желтого тела и
продукцию прогестерона,
действует на рост и дифференцировку тканей.

β-липотропин

пептид,
действует через цАМФ,
оказывает жиромобилизующее,
кортикотропное,
меланоцитостимулирующее действие,
обладает гипокальциемической
активностью,
оказывает инсулиноподобный эффект.

Гормоны задней доли гипофиза

Вазопрессин и окситоцин синтезируются в
нейронах гипоталамуса, связываются с белками
нейрофизинами и транспортируются в
нейросекреторные гранулы гипоталамуса, затем
вдоль аксона в заднюю долю гипофиза, где
происходит пострибосомальная достройка.

Вазопрессин

стимулятор аденилатциклазы: цАМФ образуется
в мембране эпителия почечных канальцев, в
результате повышается проницаемость для воды,
повышает артериальное давление из-за
стимуляции сокращения гладкой мускулатуры
сосудов,
способствует уменьшению диуреза из-за
воздействия на канальцевый аппарат нефрона,
повышения реабсорбции воды.

Механизм действия АДГ

Несахарный диабет возникает из-за нарушения:

синтеза,
транспорта,
секреции вазопрессина.
При заболевании с мочой теряется до 40 л воды в
сутки, возникает жажда.
Несахарный диабет бывает при атрофии задней
доли гипофиза.
Синдром Пархана возникает из-за
повышенной секреции вазопрессина.
усиливается реабсорбция воды в почках,
появляются отёки.

Окситоцин

стимулирует сокращения гладкой
мускулатуры матки, гладких мышц
кишечника, уретры,
стимулирует сокращение мышц вокруг
альвеол молочных желёз, способствуя
молокоотдаче.
Окситоциназа разрушает гормон.
При родах её активность падает в 100 раз.

Гормоны поджелудочной железы

Инсулин
– первый гормон, для которого
расшифрована белковая природа.
Его удалось получить синтетическим путём.
Инсулиноподобные вещества вырабатываются
в печени, почках, эндотелии сосудов
головного мозга, слюнных железах, гортани,
сосочках языка.

Инсулин

Инсулин – простой белок.
Состоит из двух полипептидных цепей: а- и в-.
а-цепь содержит 21 аминокислотный остаток,
в-цепь – 30.
Инсулин синтезируется в виде неактивного
предшественника проинсулина, который путём
ограниченного протеолиза превращается в
инсулин. При этом от проинсулина отщепляется
С-пептид из 33 аминокислотных остатков.

Структура инсулина

Схема синтеза инсулина в-клетками поджелудочной железы

Образование инсулина из проинсулина

Основной эффект инсулина – повышение проницаемости клеточных мембран для глюкозы.

Инсулин активирует:
гексокиназную реакцию,
синтез глюкокиназы,
гликолиз,
все фазы аэробного распада,
пентозный цикл,
синтез гликогена,
синтез жира из глюкозы.
Инсулин ингибирует:
распад гликогена,
глюконеогенез.
Инсулин является анаболиком.
способствует синтезу гликогена, жира, белка.
оказывает белоксберегающий эффект, так как тормозит
глюконеогенез из аминокислот.

Схема строения инсулинового рецептора

Органы – мишени инсулина и характер метаболического влияния

Антикатаболический
Орган -мишень
эффект
торможение
гликогенолиза и
глюконеогенеза
торможение
липолиза
торможение распада
белков
Анаболический
эффект
печень
жировая
ткань
мышцы
активация синтеза
гликогена и
жирных кислот
активация синтеза
глицерина и жирных
кислот
активация синтеза
белка и гликогена

Последствия дефицита инсулина

Глюкагон

вырабатывается а-клетками
островков Лангерганса,
состоит из 29 АМК,
молекулярная масса 3500.
Органы-мишени:
печень,
жировая ткань.
Действует глюкагон через цАМФ.
Рецепторами являются липопротеины мембран.

Биологическая роль глюкагона

стимулирует фосфоролиз гликогена печени,
стимулирует глюконеогенез,
усиливает липолиз в жировой ткани и печени,
увеличивает клубочковую фильтрацию,
ускоряет ток крови,
способствует экскреции соли, мочевой кислоты,
стимулирует протеолиз,
увеличивает кетогенез,
стимулирует транспорт АМК в печени,
снижает концентрацию калия в печени.

Соматостатин

пептид,
подавляет секрецию СТГ,
ингибирует секрецию инсулина и
глюкагона,
выделен из гипоталамуса,
секретируется в поджелудочной железе,
желудке.

Катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин)

гормоны мозгового слоя надпочечников,
производные тирозина.
Органы-мишени:
печень,
мышцы.
Секреция гормонов возбуждается
симпатическими нервами.

Синтез катехоламинов

Механизм действия

через цАМФ, в клетку не проникают,
через изменение концентрации ионов кальция.
Оба гормона вызывают гипертонию.

Различия адреналина и норадреналина

Адреналин
Норадреналин
Свободная СН3 группа
Возбуждает в-рецепторы
Свободная NH2 группа
Возбуждает а-рецепторы
Расширяет бронхи
Сужает бронхи
Расширяет сосуды мозга,
мышц
Сужает сосуды мозга, мышц
Стимуляция коры,
Действует слабее
возбуждает ЦНС
Тахикардия
Брадикардия
Расслабляет гладкие
Действует слабее
мышцы, расширяет зрачок

Действие адреналина

Биохимическое действие адреналина

усиливает распад гликогена в печени,
вызывая гипергликемию,
усиливает распад гликогена в мышцах, при
этом увеличивается концентрацияКатехоламины
не проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Их присутствие в
мозге объясняется местным синтезом.
При некоторых заболеваниях ЦНС (болезни
Паркинсона) наблюдается нарушение синтеза
дофамина в мозге.
ДОФА легко проходит через ГЭБ и служит
эффективным средством для лечения болезни
Паркинсона.
α-метил-ДОФА конкурентно ингибирует
ДОФА-карбоксилазу и используется для лечения
гипертонии.

Исследователи выделяют различные продукты, полезные для простаты. При этом нужно понимать, что правильное питание не излечивает простатит. Потребление определенных продуктов уменьшает риски развития заболеваний предстательной железы и ускоряет восстановление мужчины при подобных патологиях.

1. Бразильский орех

В состав семян данного растения входит цинк, который также необходим для нормального функционирования простаты. Кроме того, продукт содержит в себе различные виды аминокислот, магний, тиамин. А благодаря повышенному содержанию насыщенных жиров, достигающего 25%, для нормализации и поддержания работы предстательной железы достаточно каждую неделю съедать около 30 г бразильского ореха.

2. Брокколи

Брокколи - это естественный источник таких микроэлементов, как индолы и сульфорафан фитонутриен, которые предотвращают развитие опухолевых процессов в организме. Последний стимулирует активность ферментов, обеспечивающих выведение токсинов. Благодаря сульфорафан фитонутриену уменьшается концентрация канцерогенов в организме. А индол тормозит синтез специфического антигена простаты, уровень которого повышается на фоне течения ракового новообразования.

Согласно результатам нескольких исследований, еженедельное потребление брокколи снижает на 45% вероятность развития злокачественной опухоли в предстательной железе 3 и 4 степени.

Эта капуста плохо переносит температурное воздействие. Поэтому, чтобы брокколи сохранили полезные свойства, продукт рекомендуют отваривать или обжаривать не более 5 минут. Перед приготовлением капусту следует разрезать на несколько частей. В таком виде брокколи должны пролежать не менее 5 минут, за которые на поверхности сформируются растительные элементы, сохраняющие полезные свойства продукта.

3. Перец чили

К числу полезных свойств этого продукта относят способность предотвратить развитие атеросклероза за счет подавления свободных радикалов. А данное заболевание относят к одной из причин появления простатита.

4. Зеленый чай

Зеленый чай является источником катехинов, или природных антиоксидантов, которые подавляют некоторые бактериальные и вирусные инфекции, укрепляют иммунитет. Также указанные вещества оказывают активное сопротивление развитию раковых опухолей, включая новообразования, прорастающие в простате.

Результаты исследования показали, что регулярное потребление зеленого чая снижает концентрацию простатитического специфического антигена и двух биомаркеров (факторов роста тканей сосудов и гепатоцитов) злокачественных процессов в предстательной железе.

5. Азиатские грибы

Регулярно потребляя азиатские грибы (шиитаке), можно снизить вероятность развития раковых опухолей в организме. За данный эффект отвечает лентинан, который содержится в этом продукте.

В состав шиитаке также входит мощный антиоксидант L-ergothioneine. Аминокислота уничтожает свободные радикалы, препятствуя развитию патологий предстательной железы. Помимо шиитаке L-ergothioneine встречается в устрицах, грибах маитаке, вешенках и некоторых других продуктах.

6. Гранат

Гранат содержит в достаточно большом количестве фитовещества и антиоксиданты, необходимые для поддержания здоровья предстательной железы. Экстракт, полученный из этого плода, предупреждает развитие раковых опухолей в простате, способствуя самоуничтожению злокачественных клеток. Кроме того, гранат за счет активности эллаготанинов приостанавливает рост кровеносных сосудов, которые питают новообразования.

7. Семена тыквы

Активному развитию доброкачественной гиперплазии способствуют тестостерон и дигидротестостерон. Притормозить синтез обоих гормонов помогает масло, содержащееся в тыквенных семенах. Этот эффект обеспечивают жирные кислоты Омега-3 и каротиноиды.

Кроме того, семена тыквы содержат цинк, необходимый для нормального функционирования предстательной железы.

8. Лосось

Лосось - это источник жирных кислот Омега-3, рекомендованных для поддержания здоровья предстательной железы. Некоторые виды рыбы содержат указанные микроэлементы в большем количестве, другие - в меньшем. Однако лосось вне зависимости от его принадлежности к определенному роду должен периодически появляется на столе у возрастных мужчин.

Потребление рыбы способствует снижению риска развития рака простаты. Жирные кислоты приостанавливают разрастание злокачественных опухолей на любой стадии. Более того, потребляя раз в неделю лосось, можно значительно снизить риск появления рака даже у тех мужчин, которые имеют генетическую предрасположенность.

9. Помидоры

Помидоры содержат ликопин, отличающийся мощными антиоксидантными свойствами. Вещество оказывает комплексное воздействие на организм, в том числе и на предстательную железу.

Для профилактики заболеваний простаты следует потреблять помидоры, прошедшие предварительную обработку. Такое воздействие снижает прочность кожуры, благодаря чему ликопин быстрее проникает в организм человека. Поэтому для профилактики простатита и других заболеваний предстательной железы следует потреблять томатную пасту, соусы, супы, сок.

Согласно исследованиям, помидоры в течение 10 недель помогают снизить на 10% уровень простатического специфического антигена у мужчин с доброкачественной гиперплазией и на 35% — рака простаты.

10. Куркума

Куркума содержит куркумин, который придает специи острый привкус. Это вещество эффективно в борьбе с воспалительными процессами и простудными патологиями. Но, как показали некоторые исследования, куркумин обладает противоопухолевым эффектом.

Куркуму рекомендуют сочетать с брокколи или другими крестоцветными овощами. Оба продукта оказывают мощное противоопухолевое воздействие на организм, тем самым снижая риск развития злокачественного новообразования в предстательной железе.

Несмотря на то что специя обладает такими полезными свойствами, в большом количестве она вредит организму. Поэтому добавлять куркуму в блюда рекомендуется в меру.

Повышенные гормоны щитовидной железы - симптомы, специфичные для этого состояния

Щитовидная железа отвечает за обмен веществ, регулирует работу половой, нервной и кровеносной систем. Часто встречается такая проблема, как повышенные гормоны щитовидной железы - симптомы гиперфункции достаточно специфичны, формируют клиническую картину заболевания.

Гормональный дисбаланс приводит к различным нарушениям метаболизма и ухудшению самочувствия.

Тиреоидные гормоны

Щитовидная железа секретирует:

1. Тироксин (Т4) — выделяется фолликулярными клетками. Отвечает за энергетический и пластический метаболизм. Содержит 4 молекулы йода.
2. Трийодтиронин (Т3) — обладает большей активностью. В тканях и органах Т4 превращается в Т3, теряя одну молекулу йода.
3. Кальцитонин — секретируется C-клетками железистой ткани. Влияет на минеральный обмен. Функции этого гормона еще не изучены полностью.

Передняя доля гипофиза вырабатывает тиреотропный гормон (ТТГ). Воздействуя на рецепторы, расположенные на поверхности клеток эпителия щитовидной железы, ТТГ действует на выработку тиреоидных гормонов.

Длительное воздействие повышенных концентраций тиреотропного гормона активирует пролиферацию железистой ткани, приводя к увеличению щитовидки. Это происходит при сбое гипоталамо-гипофизарной системы.

При гиперфункции щитовидной железы концентрация ТТГ в крови уменьшается и увеличивается в случае гипофункции (правило работает, если нет проблем с гипофизом).

Нормальные показатели работы щитовидной железы

Внимание! Лучшее время для сдачи анализов - с 8 до 10 часов утра, натощак. За три дня исключить физические нагрузки, алкоголь, прием лекарственных препаратов. Цена обследования достаточно высока. Не усложняйте себе жизнь повторными анализами!

Для взрослых мужчин и женщин:

У женщин в период беременности часто отмечается снижение ТТГ. Не нужно пугаться, это соответствует норме.

В чем причина гипертиреоза?

Нередко недостаток и избыток гормонов щитовидной железы - симптомы различных недугов.

К гиперфункции приводят:

1. Диффузный токсический зоб - аутоиммунное заболевание, которое проявляется аномальным разрастанием железистой ткани. Причина патологического процесса - выработка антител, разрушающих рецепторы ТТГ гипофиза, что приводит к постоянной стимуляции щитовидки.
2. При тиреоидите и болезни Хашимото происходит выброс гормонов щитовидной железы: симптомы гипертиреоза развиваются очень быстро. Это явление носит временный характер. Тиреоидит часто бывает осложнением вирусной инфекции. Разрушение фолликулярных клеток щитовидной железы ведет к повышению уровня тиреоидных гормонов в крови.
3. Узловой зоб (при разрастании в уплотнениях функциональной ткани).
4. Бесконтрольное применение эутирокса или аналогичных препаратов.
5. Опухоли гипофиза, секретирующие ТТГ.
6. Токсическая аденома щитовидной железы.
7. Некоторые опухоли яичников также способны продуцировать тиреоидные гормоны.

Клинические проявления

Если повышены гормоны щитовидной железы — симптомы развиваются постепенно. Изменения в самочувствии приписываются усталости и стрессам. Для того, чтобы сохранить здоровье, необходимо быть внимательным.

Первые симптомы

Для начала заболевания характерно:

• раздражительность;
• бессонница;
• постоянная готовность к слезам;
• изменение аппетита;
• похудание при нормальной диете;
• повышенная возбудимость.;
• агрессивность;
• неспособность сосредоточиться на выполнении задачи.

Успокоительные средства оказывают лишь кратковременный эффект. Отдых и смена обстановки тоже не помогают. Организм сигнализирует: пора сдать анализы!

Тиреотоксикоз

При длительном воздействии высоких концентраций гормонов развиваются метаболические расстройства. Неправильный обмен веществ приводит к нарушениям со стороны нервной, сердечно-сосудистой и половой систем.

Эти изменения отражаются на внешнем виде больного. Никого не удивляет, если при определенных клинических признаках гормон Т4 свободный повышен: симптомы тиреотоксикоза достаточно специфичны.

Клиническая картина:

Нервно-психическая сфера	Мелкоразмашистый тремор. Невроз. Быстрая речь. Чувство страха.
Сердечно-сосудистая система	Частые проблемы: Тахикардия, плохо поддающаяся лечению. Аритмии (мерцание и трепетание предсердий). Высокое пульсовое давление (повышение систолического давления на фоне сниженного диастолического). В дальнейшем возможно развитие сердечной недостаточности.
Офтальмологические симптомы	Обратимые нарушения: Расширение глазной щели. Редкое мигание. Экзофтальм (выдвигание вперед глазного яблока). Необычный блеск глаз. Дрожание век при закрытии глаз. Из-за поражения глазодвигательных мышц может возникать косоглазие. Осложнения: Отечная форма экзофтальма. Фиброз орбиты. Несмыкание глазной щели. Изъязвление слизистой глаз и роговицы Отек орбиты приводит к сдавливанию зрительного нерва и кровеносных сосудов. Нарушение венозного оттока повышает внутриглазное давление. Расстройства зрения (двоение).
Гормональный сбой щитовидной железы: симптомы нарушения основного обмена	Характерно: Исхудание. Повышение температуры тела без видимой причины. Непереносимость тепла. Усиленное потоотделение. Вторичная надпочечниковая недостаточность (следствие разрушения кортизола тиреоидными гормонами).
Половая система	Возникает: Бесплодие из-за подавления секреции гонадотропинов. Нерегулярные и скудные месячные. У мужчин нередко развивается импотенция.
Расстройства водного обмена	Нередко: Жажда. Увеличение суточного количества мочи (полиурия).

Фото и видео в этой статье расскажут, как клинически проявляется повышение гормонов щитовидной железы.

Методы лечения

Для терапии тиреотоксикоза применяются следующие мероприятия:

1. Хирургическое лечение. Применяется при диффузном токсическом зобе больших размеров, подозрении на злокачественный процесс или при отсутствии результата от консервативной терапии.
2. Медикаментозная терапия включает назначение антитиреоидных средств и йодидов. Часто применяются такие препараты, как мерказолил, пропилтиоурацил и йодид калия.
3. Лечение радиоактивным йодом, который, накапливаясь в клетках железистой ткани приводит к их разрушению. Часто этот метод лечения приводит к снижению функции эндокринного органа.

Не пропустите низкий уровень гормонов щитовидной железы — симптомы гипотиреоза должны заставить вас насторожиться!

Тиреотоксический криз

Иногда при тяжелых формах заболевания лечение оказывается неэффективным. В крови резко повышается содержание Т3 и Т4. Это состояние угрожает жизни больного.

Иногда встречается у новорожденных, если мать во время беременности не получала лечение по поводу тиреотоксикоза.

Провоцируют криз

Привести к возникновению патологического состояния могут:

• стрессы:
• физическое перенапряжение;
• инфекции;
• травмы;
• оперативное лечение болезней щитовидной железы;
• беременность и роды;
• сопутствующие заболевания.

Часто тиреотоксическая кома возникает после использования радиоактивного йода, если оно проводилось без учета гормонального статуса.

Внимание! Оперативное лечение диффузного токсического зоба или терапия с применением радиоактивного йода - только после стабилизации гормонального статуса! В противном случае существует риск, что вы своими руками создадите опасную для жизни ситуацию.

Основные симптомы

Ухудшение состояния быстро прогрессирует.

На криз указывают следующие клинические проявления:

1. Вначале отмечается повышенная возбудимость, тремор конечностей, бред. Затем больной становится заторможенным. В дальнейшем - потеря сознания, кома.
2. Высокая тахикардия. Частота сердечных сокращений достигает 200 в минуту.
3. Мерцательная аритмия.
4. Увеличение артериального давления.
5. Одышка.
6. Лихорадка.
7. Тошнота, боли в животе.
8. Иногда развивается желтуха.

При отсутствии лечения тиреотоксический криз приводит к летальному исходу. Для того, чтобы установить диагноз, проводится обследование.

Диагностические мероприятия

Поможет распознать проблему:

1. Гормональное исследование. Определяется повышение Т4 и Т3, снижение ТТГ и кортизола.
2. Повышение сахара в крови.
3. Ультразвуковое обследование выявит увеличение железы и усиление кровотока.
4. Снижение холестерина.

Лечение

Своевременная и правильная терапия поможет стабилизировать состояние больного и предотвратить летальный исход. При появлении признаков тиреотоксического криза больной срочно госпитализируется в стационар.

Инструкция по оказанию неотложной помощи:

1. Снижение выработки тиреоидных гормонов: внутривенное введение йодита натрия.
2. Подавление активности щитовидки (мерказолил).
3. Инфузия с преднизолоном или гидрокортизоном.
4. При сильном возбуждении применяется дроперидол.
5. Борьба с нарушениями ритма.

Хороший результат дает плазмаферез: обеспечивает быстрое выведение гормонов, уменьшает токсическое действие.

Кальцитонин

Этот гормон вырабатывают парафолликулярные клетки щитовидной железы. Его значение недостаточно изучено. Кальцитонин влияет на обмен кальция и фосфора: повышает отложение кальция в костях и уменьшает его концентрацию в крови. Нехватка гормона щитовидной железы - симптомы нарушения минерального обмена (может привести к остеопорозу).

Обычно кальцитонин вырабатывается в небольших количествах. Увеличение его уровня в крови говорит о развитии медуллярного рака щитовидной железы. Определение этого гормона помогает диагностировать опасное заболевание на ранних стадиях, что увеличивает шансы на выздоровление.

Частые вопросы врачу

Антитела к тиреоидной пероксидазе

Добрый день! Лежу в эндокринологии на обследовании. Сегодня случайно прочитал в своей истории болезни такую фразу: «Гормон АТПО повышен - симптомы АИТ.» Что это значит? Что-то страшное? В последнее время сильно похудел. Я чувствую, у меня рак и врачи это скрывают. Помогите!

Здравствуйте! Думаю, для паники нет оснований. Анализ на АТПО (антитела к тиреоидной пероксидазе) показывает наличие аутоиммунного заболевания. Вам следует обратиться за разъяснениями к лечащему врачу, а не делать поспешные выводы на основании выхваченной из истории болезни фразы.

Где можно прочитать о гипотиреозе?

Здравствуйте! Я учусь в медучилище. Надо написать реферат: «Недостаток гормонов щитовидной железы: симптомы + лечение». Какую литературу вы посоветуете?

• «Краткий справочник заболеваний щитовидной железы» Авторы: Федак И.Р., Фадеев В.В., Мельниченко Г.А..
• Фадеев В.В. «Дневник пациента с гипотиреозом».

Прием антитиреоидных средств во время беременности

Добрый день, доктор! Я страдаю тиреотоксикозом, все время принимала мерказолил. Недавно выяснила, что жду ребенка. Эндокринолог говорит, прием препарата продолжать нельзя. Так ли это?

Здравствуйте! Прием мерказолила после первого триместра может вызвать у новорожденного недостаток гормона щитовидной железы - симптомы гипотиреоза. Думаю, эндокринолог предложит вам другой препарат.