Цитостатики: что это такое, список препаратов. Цитотоксические препараты. Алкилирующие агенты
Catad_tema Рак молочной железы - статьи
Новые принципы цитотоксической системной терапии первичного рака молочной железы
Л. Нортон
Медицинский колледж Вайль Корнельского Университета,
Кафедра клинической онкологии Онкологического центра Слоун-Кеттеринг, Нью-Йорк, США
Более сорока лет тому назад впервые были начаты испытания алкилирующих агентов, с тех пор в области системной терапии рака молочной железы (РМЖ) был достигнут значительный прогресс. В основе двух важнейших достижений, а именно использования гормональных методов лечения и применения трастузумаба, лежит парадигма прицельного воздействия на молекулы, связанные со злокачественным фенотипом. Первый из этих подходов касается использования препаратов, связывающихся с эстрогеновыми рецепторами (примером такого препарата является тамоксифен), или агентов, которые лишают рецептор возможности взаимодействовать с эндогенным эстрогеном (например, ингибиторы ароматазы). Второй подход касается использования моноклонального антитела для инактивации рецептора HER-2, который иногда (в 25% случаев) обнаруживает гиперэкспрессию в опухоли молочной железы. HER-2, представитель семейства рецепторов эпидермального фактора роста, принимает участие в каскаде тирозин-киназы, который начинается на клеточной мембране и обеспечивает транскрипционный контроль различных молекул, оказывающих регулирующее воздействие на рост. Однако в биологии злокачественного роста существуют и многочисленные другие мишени противоопухолевых препаратов, несмотря на то, что большинство таких препаратов также активны в отношении нормально делящихся клеток. Например, мишенью ТАКСОЛА являются микротрубочки, которые необходимы для многих нормальных процессов в организме. Почему препараты, воздействующие на такие универсальные процессы, обладают специфическим противораковым эффектом, является одной из величайших загадок современной биологии.
Принято считать, что за исключением двух конкретных примеров, гормонотерапии и использования трастузумаба, большая часть наших успехов в области лечения онкологических заболеваний основана на эмпирическом подходе, а вовсе не на рациональном создании лекарств. Мне представляется, что такая точка зрения является типичным примером искажения истории и несправедлива по отношению к нашим предшественникам в области медицинской онкологии. Подходы, основанные на экстраполяции результатов, полученных в других областях знаний, не являются новой концепцией, несмотря на то, что научный арсенал на протяжении последних нескольких лет необыкновенно обогатился. Экстраполяционные и клинические исследования всегда стараются использовать наивысший уровень научного понимания своего времени, даже если по современным меркам это понимание представляется примитивным. Более того, можно с уверенностью утверждать, что сегодняшняя наука в ближайшем будущем также будет казаться примитивной, но это не означает, что мы неразумны в своих научных изысканиях. Нас должно вдохновлять понимание того, что значительный прогресс достигнут без удовлетворительного понимания биологии. Наши возможности будут постоянно расширяться и наш оптимизм будет расти по мере того, как расширяются наши знания в области регуляции митоза, апоптоза, биологии стромы и сосудов, иммунных механизмов и тысячи других вопросов, имеющих огромное потенциальное значение.
На сегодняшний день мы установили ряд ключевых фактов, касающихся системной цитотоксической терапии:
- Химиотерапия может убивать раковые клетки
- Большинство клеток обладает резистентностью к определенным препаратам
- Некоторые клетки являются резистентными ко всем имеющимся в настоящее время препаратам, используемым в терапевтических дозах
- Сочетанная химиотерапия увеличивает продолжительность ремиссии
- Последовательная химиотерапия улучшает общую продолжительность периода, в течение которого заболевание удается контролировать
- Выход в ремиссию означает контроль симптомов заболевания, и улучшение выживания
- Использование адъювантной терапии увеличивает продолжительность периода без признаков заболевания и общую выживаемость
- В условиях клинического применения препарата кривая доза-эффект не обязательно имеет строго восходящий характер.
- Как конкретно действует химиотерапия?
- Как мы можем предсказать ремиссию?
- Что собой представляет оптимальная схема лечения (дозы и график введения)?
- Как мы можем обеспечить максимальную эффективность при минимальной токсичности?
- Каким образом мы наилучшим образом можем применить наше знание биологии опухоли и организма для оптимизации клинических результатов?
Исследование показало, что общий процент ремиссий в группе АС составлял 42%, а в группе АС+трастузумаб – 56% (Р=0,0197). В случае применения ТАКСОЛА соответствующие цифры увеличивались от 17% до 41% (Р=0,0002). У больных, получавших АС в сочетании с трастузумабом (n=143), среднее (медиана) время до начала прогрессии заболевания составляло 7,8 месяца, в то время как для больных, получавших лечение только по протоколу АС, оно составляло 6,1 месяца (n=138) (Р=0,0004). Для группы ТАКСОЛА преимущество, связанное с трастузумабом, было еще более впечатляющим: 6,9 месяца (n=92) по сравнению с 3,0 (n=96) (Р=0,0001). (Малая продолжительность периода до прогрессии заболевания в группе, получавшей только ТАКСОЛ, вероятно связана с очень плохим прогнозом больных в этой группе. Это делает результаты, полученные в группе больных, получавших ТАКСОЛ в комбинации с трастузумабом, у которых прогноз был столь же неудовлетворительным, еще более интересными). Время до момента, когда лечение становится неэффективным, также увеличилось в результате добавления трастузумаба с 5,6 до 7,2 месяца на схеме АС и от 2,9 до 5,8 месяца в случае ТАКСОЛА; как следует из полученных данных, это привело к высокодостоверному увеличению общего выживания примерно на 25%. При лечении комбинацией трастузумаб/доксорубицин/циклофосфамид осложнения кардиотоксического характера наблюдались у 27% больных (по сравнению с 7%, которые получали только АС). Для ТАКСОЛА соответствующие цифры составляли 12% в комбинации с трастузумабом и 1% в случае монотерапии; следует помнить, что практически все больные в группе испытания, которая получала ТАКСОЛ, ранее получали лечение антрациклином по схеме адъювантной терапии. Кардиотоксичность ТАКСОЛА в сочетании с трастузумабом, значительно менее выраженная, чем кардиотоксичность комбинации антрациклин+трастузумаб, может отражать эффект “памяти” о ранее имевшей место субклинической токсичности антрациклина.
Эти результаты свидетельствуют о значительном прогрессе в лечении больных с метастатической формой рака молочной железы при гиперэкспрессии HER-2, но этим их значение не ограничивается. Выводы из полученных данных, важны для создания более совершенных форм лечения в будущем. Данное испытание показывает важность комбинированного воздействия на мишени, в данном случае таковыми являются микротубулин и HER-2. Кроме того, выбор в качестве мишени связанных с мембраной тирозинкиназ из семейства рецепторов эпидермального фактора роста является лишь одним из возможных подходов к терапевтическому воздействию на процесс передачи сигналов, связанных с митозом. Например, универсальным механизмом контроля роста клетки является путь, определяемый геном ras. Для функционирования этого гена его белковый продукт должен подвергаться в клетке процессингу под действием фермента под названием фарнезил-трансфераза. Во многих опухолях (примерно 30%) присутствует аномальный ген Ras, этот ген позволяет опухолевым клеткам ускользать от действия нормальных механизмов, контролирующих рост. Для лечения таких опухолей был разработан класс препаратов, носящих название ингибиторов фарнезил-трансферазы (ИФТ), которые являются удивительно нетоксичными для нормальных клеток. Однако опухоли молочной железы лишь в некоторых случаях имеют аномальный Ras, поэтому ранее предполагалось, что в большинстве случаев ИФТ не будут обладать противоопухолевой активностью. Тем не менее, ученые из Онкологического центра Слоун-Кеттеринг показали, что вопреки ожиданиям ИФТ действительно вызывает гибель клеток рака молочной железы, несмотря на присутствие нормального Ras, возможно потому, что ИФТ увеличивает содержание р21 и р53. Еще больший интерес вызывает выраженный синергизм между ИФТ и ТАКСОЛОМ и антителами к HER-2 и рецепторам группы эпидермальных факторов роста. Безусловно, речь идет об области, представляющей выдающийся интерес, и в настоящее время планируются соответствующие клинические исследования.
Хотя процессы регуляции митоза по-прежнему остаются основной мишенью цитотоксической медикаментозной терапии, недавние успехи в области технологии вакцин могут предвещать эру эффективной иммунотерапии. В Онкологическом центре Слоун-Кеттеринг, например, мы провели иммунизацию трех групп больных РМЖ, относящихся к определенным группам высокого риска, тремя различными пептидами MUC1, содержащими 30-32 аминокислоты (1_ повторы 20-аминокислотного повтора MUC1). У всех больных наблюдался серологический ответ на использованные для иммунизации пептиды, причем антитела обнаруживались в высоких титрах, хотя полученные сыворотки реагировали лишь в минимальной степени или вовсе не реагировали с MUC1, фиксированным на раковых клетках. Недавно стало ясно, что гликозилирование остатков серина и треонина в MUC1 может изменять или даже повышать антигенность MUC1, и оказалось возможным получить гликозилированные гликопептиды MUC1 в достаточных количествах для испытаний по клинической вакцинации, которые проводятся в настоящее время. Для аналогичной иммунологической атаки на клетках рака молочной железы существуют и многие другие мишени, и мы планируем начать многоцентровое испытание поливалентной вакцины еще до конца 2000 г.
Мы можем ожидать, что прицельная иммунотерапия будет наиболее ценной в рамках подхода, основанного на циторедукции, который в оптимальном случае использует самые последние данные, касающиеся регуляции митоза и его нарушений. Соответственно, современные исследования по клинической онкологии нацелены на некоторые из самых главных “неизвестных областей”, по мере того, как мы исследуем механизмы клетки, которые оказываются столь удачно поврежденными за счет старых и новых форм медикаментозного воздействия на митоз. Получаемые в ходе таких исследованийзнания не только помогут нам создать более эффективные лекарственные препараты, но также и выбрать наиболее эффективные формы лечения, основанные на рациональном построении профиля раковой клетки, как, например, в случае определения HER-2 и близких к нему молекул. Эти подходы в сочетании с успехами в нашем понимании кинетики роста опухолей, безусловно, приведут к улучшению терапии рака молочной железы, что и является нашей конечной целью.
I. Для адекватного контроля над течением СКВ и обеспечения высокого качества жизни больных во многих случаях необходимо включать в терапевтические схемы цитотоксические средства (ЦС), обладающие иммуносупрессивной активностью.
II. Показания для применения ЦС: высокоактивный нефрит , тяжелое поражение ЦНС , резистентность к предшествующей терапии ГК , необходимость усиления иммуносупрессивной терапии при выраженных побочных эффектах ГК, реализация стероид-сберегающего эффекта, поддержание более стойкой ремиссии.
В зависимости от тяжести заболевания и специфики органного поражения следует использовать один из следующих ЦС: циклофосфамид , азатиоприн , циклоспорин , микофенолата мофетил или метотрексат .
Пульс-терапия циклофосфамидом позволяет преодолеть резистентность к традиционной ГК-терапии, а также может быть использована в качестве альтернативного метода при необходимости активного лечения ГК больных с тяжелыми осложнениями ГК.
Высокодозная терапия циклофосфамидом (с последующей трансплантацией стволовой клетки или без нее) предложена для лечения наиболее тяжелых пациентов СКВ, резистентных к комбинированной терапии ГК и ЦС, однако сопряжена с высоким риском развития осложнений ( агранулоцитоза , сепсиса и др.). В схему лечения включена пульс-терапия циклофосфамидом в дозе 50 мг/кг в сутки в течение 4 последовательных дней с последующим введением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора до достижения количества нейтрофилов не менее 1,0 х (10 в 9-ой степени)/л в течение 2 последовательных дней.
IV. Азатиоприн . Препарат используют для поддержания индуцированной циклофосфамидом или другими ЦС ремиссии волчаночного нефрита , используют для лечения стероидзависимых и стероидрезистентных больных с менее тяжелыми вариантами СКВ, в том числе с тромбоцитопенией, выраженным и распространенным кожным синдромом, что способствует снижению активности процесса, уменьшению числа рецидивов заболевания и позволяет уменьшить потребность больных в ГК (стероидсберегающий эффект).
Терапевтическая доза азатиоприна составляет 1,0-3,0 мг/кг в сутки (число лейкоцитов в крови не должно быть ниже 5,0 х (10 в 9-ой степени)/л). Эффект лечения развивается медленно и отчетливо выражен через 5-12 мес.
V. Циклоспорин в сочетании с ГК существенно уменьшает уровень протеинурии, но потенциально нефротоксичен, что ограничивает возможность его применения у больных с нарушением функций почек. Показанием к назначению циклоспорина считают наличие стероидрезистентного или рецидивирующего стероидзависимого НС , обусловленного мембранозным волчаночным нефритом (V класс).
Можно использовать циклоспорин в качестве альтернативного препарата при невозможности применения традиционных алкилирующих лекарственных средств или антиметаболитов из-за цитопении. Есть данные об эффективности циклоспорина при тромбоцитопении. циклофосфамиду и другим цитотоксикам. Является препаратом выбора при невозможности проводить лечение циклофосфамидом в связи с развитием побочных эффектов или нежеланием пациента. Микофенолата мофетил рекомендуют применять и для поддержания ремиссии нефрита, индуцированной циклофосфамидом или другими иммуносупрессантами . Микофенолата мофетил можно использовать для купирования экстраренальных симптомов СКВ при резистентности к ГК и другим иммуносупрессантам.
Доза для взрослых составляет 2-3 г/сут, детям рекомендуют дозы микофенолата мофетила из расчета 600 мг/м2 2 раза в сутки внутрь.
Предложена кишечнорастворимая форма доставки микофеноловой кислоты (препарат майфортик), эффективность которой аналогична эффективности микофенолата мофетила при меньшей частоте развития диспепсических побочных реакций. Суточная терапевтическая доза майфортика для взрослых составляет 1440 мг (по 720 мг 2 раза в день). Режим дозирования для детей: по 450 мг/м2 2 раза в день внутрь.
Все цитостатические средства по их происхождению и механизму можно подразделить на: Алкилирующие соединения. Антиметаболиты.
,3. Противоопухолевые антибиотики.
> 4. Препараты растительного происхождения.
Алкилирующие соединения получили свое название в связи с их способностью образовывать ковалентные связи своих алкильных радикалов с гетероциклическими атомами пуринов и пиримидинов и, особенно, азотом гуанина в положении 7. Алкилирование молекул ДНК, образование сшивок и разрывов приводит к нарушениям ее матричных функций в процессе репликации и транскрипции и, в конечном итоге, к митотическим блокам и гибели опухолевых клеток. Все алкилирующие средства являются циклонеспецифичными, т.е. способны повреждать опухолевые клетки в различные фазы из жизненного цикла. Особенно выраженным повреждающим действием они обладают по отношению к быстро делящимся клеткам. Большинство алкилирующих средств хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, но из-за сильного местнораздражающего действия многие из них вводятся внутривенно.
В зависимости от химической структуры выделяют несколько групп алкилирующих веществ: Производные хлорэтиламина
Сарколизин (Мелфалан), циклофосфамид (Циклофосфан), хлорамбуцил
(Лейкеран). Производные этиленимина
Тиофосфамид. Производные метансульфоновой кислоты
Бусульфан (Миелосан).
Производные нитрозомочевины
Кармустин, ломустин. Металлоорганические соединения
Цисплатин, карбоплатин. Производные триазена и гидразина
Прокарбазин, дакарбазин.
Несмотря на общий механизм действия, большинство препаратов этой группы отличаются между собой по спектру противоопухолевого действия. Среди алкилирующих веществ имеются препараты (циклофосфан, тиофосфамид), эффективные как при гемобластозах, так и при некоторых видах истинных опухолей, например, при раке молочной железы и яичников. Вместе с тем имеются алкилирующие вещества с более узким спектром противобластомного действия (производные нитрозомочевины и метансульфоновой кислоты). Производные нитрозомочевины за счет высокой растворимости в липидах проникают через гематоэнцефалический барьер, что обуславливает их применение в лечении первичных злокачественных опухолей головного мозга и метастазов в мозг других новообразований. Препараты платины являются базисными во многих схемах химиотерапии истинных опухолей, но являются высокоэметогенными и нефроток- сичными препаратами.
Все алкилирующие соединения обладают высокой токсичностью, подавляют кроветворение (нейтропения, тромбоцитопения), вызывают тошноту и рвоту, изъязвление слизистой оболочки рта и желудочно-кишечного тракта.
Антиметаболиты - вещества, имеющие структурные сходства с природными продуктами обмена веществ (метаболитами), но не идентичные им. Механизм йк действия в общем виде можно представить следующим образом: видоизмененные молекулы пуринов, пиримидинов, фолиевой кислоты вступают в конкуренцию с нормальными метаболитами, замещают их в биохимических реакциях, но выполнять их функцию не могут. Процессы синтеза нуклеиновых оснований ДНК и РНК блокируются. В отличие от алкилирующих агентов, они действуют только на делящиеся раковые клетки, т.е. являются циклоспецифичными препаратами.
Антиметаболиты, применяемые при злокачественных новообразованиях, представлены тремя группами: Антагонисты фолиевой кислоты Метотрексат. Антагонисты пуринов Меркаптопурин. Антагонисты пиримидинов
Фторурацил (Флуороурацил), цитарабин (Цитозар).
Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых кислот. Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу и тимидилсинтетазу, что приводит к нарушению образования пуринов и тимидила и, соответственно, угнетению синтеза ДНК. Меркаптопурин препятствует включению пуринов в полинуклеотиды. Фторурацил в опухолевых клетках превращается в 5-фтор-2-дезоксиури- диловую кислоту, которая ингибирует тимидилсинтетазу. Уменьшение образования тимидиловой кислоты приводит к нарушению синтеза ДНК. Цитарабин ингибирует ДНК-полимеразу, что также приводит к нарушению синтеза ДНК. Применяют метотрексат, меркаптопурин и цитарабин при острых лейкозах, фторурацил - при истинных опухолях (рак желудка, поджелудочной железы, толстого кишечника).
Осложнения, вызываемые антиметаболитами, в общем, такие же, как и у препаратов предыдущей группы.
Большую группу противоопухолевых препаратов составляют антибиотики - продукты жизнедеятельности грибов, которые делят на 3 группы, исходя из их химической структуры: Антибиотики-актиномицины Дактиномицин, митомицин. Антибиотики-антрациклины
Доксорубицин (Адриамицин), рубомицин (даунорубицин). Антибиотики-флеомицины Блеомицин.
Механизм цитотоксического действия противоопухолевых антибиотиков включает ряд компонентов. Во-первых, молекулы антибиотика вклиниваются (интеркалируют) в ДНК между соседними парами оснований, что препятствует расплетению цепей ДНК с последующим нарушением процессов репликации и транскрипции. Во-вторых, антибиотики (группа антрациклинов) генерируют токсические кислородные радикалы, которые повреждают макромолекулы и клеточные мембраны опухолевых и нормальных клеток (в том числе и миакардиальных, что приводит к развитию кардиотоксического действия). В третьих, некоторые антибиотики (в частности, блеомицин) подавляют синтез ДНК, вызывая образование ее одиночных разрывов.
Большинство противоопухолевых антибиотиков являются циклоспецифичными препаратами. Как и антиметаболиты, антибиотики проявляют некоторую тропность к определенным типам опухолей. Побочные эффекты: тошнота, рвота, сильная лихорадка с дегидратацией, артериальная гипотензия, аллергические реакции, угнетение кроветворения и иммунитета (кроме блеомицина), кардиотоксичность.
В лечении онкологических заболеваний используют цитостатики растительного происхождения, которые классифицируют по источникам получения. Алкалоиды барвинка розового (винкаалкалоиды)
Винбластин, винкристин, винорельбин. Алкалоиды безвременника великолепного Колхамин. Подофиллотоксины (комплекс веществ из корневищ с корнями подофилла щитовидного) Природные Подофиллин. Полусинтетические
Этопозид (Вепезид), тенипозид (Вумон). Терпеноиды тисового дерева (таксозиды)
Паклитаксел (таксол), доцетаксел. Полусинтетические аналоги камптотецина Иринотекан (КАМПТО), топотекан.
Механизм цитостатического действия винкаалкалоидов сводится к денатурации тубулина - белка микротрубочек, что приводит к остановке митоза. Винкаалкалоиды отличаются спектром противоопухолевого действия и побочными эффектами. Винбластин применяется, главным образом, при лимфогранулематозе, а винкристин - при лимфомах и ряде солидных опухолей в качестве компонента комбинированной химиотерапии. Токсическое действие винбласти- на характеризуется, в первую очередь, миелодепрессией, авинкристина - неврологическими нарушениями и поражением почек. К новым винкаалкалои- дам относится винорельбин.
Колхамин применяется местно (в виде мази) для лечения рака кожи.
К препаратам растительного происхождения относится также подофиллин, применяемый местно при папилломатозе гортани и мочевого пузыря. В настоящее время используют полусинтетические производные подофиллина - эпи- подофиллотоксины. К ним относятся этопозид (вепезид) и тенипозид (вумон). Этопозид эффективен при мелкоклеточном раке легкого, атенипозид - при гемобластозах.
В последние годы при лечении многих солидных опухолей стали широко использовать таксоиды -паклитаксел, доцетаксел, получаемые из тихо-океанского и европейского тиса. Препараты применяют при раке легких, реже молочных желез, злокачественных опухолях головы и шеи, опухолях пищевода. Лимитирующим моментом в их применении является выраженная нейтропения.
Полусинтетические аналоги камптотецина -иринотекан, топоте- к а н - представляют принципиально новую группу цитостатиков - ингибиторов топоизомеразы, отвечающих за топологию ДНК, ее пространственную структуру, репликацию и транскрипцию. Препараты, ингибируя топоизомеразу I типа, блокируют транскрипцию в опухолевых клетках, что приводит к торможению роста злокачественных новообразований. Иринотекан применяют при раке толстого кишечника, а топотекан - при мелкоклеточном раке легкого и раке яичников. Побочные эффекты этой группы средств, в общем, такие же, как и у других цитостатических средств.
Занятие 28
СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ КРОВЕТВОРЕНИЕ
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА
Форменные элементы крови недолговечны:
Эритроциты живут 3 – 4 месяца
Гранулоциты – несколько дней (до недели)
Тромбоциты – 7-12 дней
Пролиферацию и первичную дифференциацию стволовых клеток в сторону эритро- и лейкопоэза регулируют тканеспецифичные гормоны – факторы роста белковой природы
Основным стимулятором, запускающим дифференцировку и пролиферацию клеток эритропоэза, является гликопротеидный гормон почек – эритропоэтин.
Противоанемические средства
Железодефицитные или гипохромные анемии
Это одна из самых распространенных форм малокровия
Причины дефицита железа в организме
А. Повышенные потребности
1. У новорожденных, особенно недоношенных
2. У детей в период бурного роста
3. У женщин в период беременности и лактации
4. Экстремальные условия для организма
Длительное пребывание в высокогорье
Б. Неадекватное всасывание
5. После гастрэктомии
6. При тяжелых заболеваниях тонкого кишечника, которые приводят к синдрому
генерализованной мальабсорбции (сочетание гиповитаминоза, анемии и
гипопротеинемии, обусловленные нарушением всасывания в тонком кишечнике)
Менструальных кровотечениях
Бессимптомные кровотечения в ЖКТ
Массивные кровопотери, если возмещение дефицита ОЦК осуществлялось
плазмозаместителями
Главным средством лечения гипохромных анемий являются препараты железа
Суточная потребность в железе в составе пищи для здорового взрослого человека составляет примерно 0,2 мг/кг (учитывая, что резорбируется железа примерно 5 – 10%). Она в 3 раза выше у детей младшего и в 5 раз выше у детей грудного возраста
Именно у детей часто возникает дефицит железа с
Замедлением роста и развития,
Бледностью кожных покровов,
Вялостью,
Слабостью,
Головокружением,
Обмороками
Распределение железа в организме
1. До 70% железа (3 - 4 грамма) входит в состав гемоглобина
2. Примерно 10 – 20% железа депонированы в форме ферритина и гемосидерина
3. Примерно 10% железа входит в состав мышечного белка – миоглобина
4. Примерно 1% железа содержится в дыхательных ферментах цитохромах и в других ферментах,
а также в комплексе с транспортным белком крови – трансферрином
Источники железа и его Фармакокинетика
1. Источниками железа являются многие пищевые продукты:
В большей степени - листовые овощи
Цитрусовые
В меньшей степени - другие овощи и фрукты
Злаковые
Мясо и рыба
2. Всасывание железа улучшают органические кислоты
Аскорбиновая
Яблочная
Лимонная
Фумаровая
3. Ухудшают всасывание (образуя с железом выпадающие в осадок и нерезорбирующиеся соединения)
Соли кальция
Фосфаты
Тетрациклины
4. Всасывание железа происходит только! в 12-перстной кишке и в верхнем отделе тощей кишки
5. Всасывается только восстановленная (закисная) форма железа (Fe2+)
в двухвалентное и лишь затем резорбируется в кровь
7. Двухвалентное закисное железо диффундирует в кровь, где связывается с транспортным белком
плазмы – трансферрином и вместе с ним поставляется органам потребителям
8. Часть невостребованного трансферрином железа пищи связывается в клетках слизистой кишечника
с особым белком апоферритином и депонируется в виде ферритина
9. По мере необходимости апоферритин отдает железо трансферрину, но главным образом! защищает
организм от избытка железа (так называемый ферритиновый занавес)
10. Основным депо закисного железа в организме являются:
Селезенка
11. По мере необходимости оно вновь забирается трансферрином и поступает в нуждающиеся ткани
и прежде всего в костный мозг
12. Специального механизма выведения железа из организма не существует.
13. Небольшие количества железа теряются с эпителиальными клетками кишечника
14. Следовые количества железа выводятся с желчью, мочой и потом
15. Все вышеперечисленные потери составляют не более 1 мг железа в сутки
16. Так как способность организма к выведению железа ограничена, то регулирование уровня
железа достигается изменением кишечной абсорбции железа в зависимости от
потребностей организма
Лечение препаратами железа
Лечение препаратами железа проводится в основном перорально
Ранее популярные препараты трехвалентного железа, его соли с фитиновой кислотой и глицерофосфатом сегодня считаются нерациональными
В настоящий момент практически применяются только соли закисного двухвалентного железа:
1. Сульфат – Ферроградумет, Тардиферон, Ферроплекс
2. Глюконат – Ферронал
3. Хлорид – Гемофер
4. Фумарат – Хеферол
Терапию гипохромной анемии продолжают 3 – 6 месяцев, а первые признаки улучшения при рациональном лечении проявляются через 5 – 7 дней (увеличение числа ретикулоцитов в крови). Количество гемоглобина начинает нарастать лишь через 2 – 3 недели и достигает нормы через 1 – 3 месяца.
В схему лечения также входят:
1. Полноценное питание
2. Обеспечение организма витаминами С, В6, Вс, В1 и др.
3. Обеспечение организма микроэлементами – Cu, Co, Zn
Дозирование производят исходя из следующих соображений:
1. При гипохромной анемии для построения гемоглобина нужно поставлять 50 – 100 мг элементарного
закисного железа в сутки
2. Из принятого внутрь железа в среднем всасывается 25% (лучше сульфат и фумарат, хуже – глюконат)
3. Разные препараты железа содержат разное количество закисного железа (обычно от 40 до 70-100
Многие гематологи скептически относятся к препаратам железа пролонгированного действия и покрытыми кислотоустойчивой оболочкой, так как такие лекарственные формы освобождают железо ниже физиологической зоны резорбции и степень ее уменьшается.
Парентеральная терапия препаратами железа проводится только в случае доказанного дефицита железа при невозможности больным переносить или абсорбировать пероральные препараты, а также у пациентов с хронической кровопотерей, когда перорального прием недостаточно. Речь идет о:
Пациентах после резекции желудка и 12-перстной кишки
Пациентах с воспалительными заболеваниями проксимальной части тонкой кишки
Пациентах с мальабсорбцией
Пациентах со значительной хронической кровопотерей из повреждений, которые нельзя
резецировать (например, при наследственной геморрагической телеангиэктозии – форма
ангиэктазий – локальное расширение капилляров и мелких сосудов, зачастую на коже лица.
Заболевание полиэтиологично, иногда лекарственно детерминировано, например, при
применении кортикостероидов)
Побочные эффекты терапии препаратами железа
При энтеральном применении
1. Тошнота
2. Дискомфорт в эпигастральной области
3. Спастические боли в животе
6. Черный кал
При парентеральном применении
1. Местная болезненность
2. Флебиты
3. Коричневое окрашивание тканей в месте введения
4. Головная боль
5. Головокружение
6. Лихорадка
7. Тошнота
9. Артралгии
10. Боли в спине и суставах
11. Крапивница
12. Бронхоспазм
13. Тахикардия
14. Аллергические реакции
15. Иногда – анафилактический шок
Острые отравления препаратами железа
Возникают почти исключительно у детей. Если взрослые переносят большие дозы пероральных препаратов железа без серьезных последствий, то у детей прием всего 10 таблеток может привести к летальному исходу. Поэтому все препараты железа следует держать в плотно закрытых контейнерах вдали от детей.
Большие количества перорального железа могут вызывать гастроэнтерит с кровавой диареей, за которой следует одышка, нарушение сознания и шок. Зачастую после этого наступает некоторое улучшение, но за ним могут последовать тяжелый метаболический ацидоз, кома и смерть.
Хронические отравления препаратами железа
Хронические токсичность железа или перегрузка известна также, как гемохроматоз или гемосидероз.
Характеризуется отложением избытка железа в сердце, печени, поджелудочной железе и других органах и тканях, что может привести к органной недостаточности и смерти.
Для удаления избытков железа используются комплексоны, которые прочно связываются с железом и ускоряющие его выделение в 4 – 5 раз – дефероксамин
Мегалобластические или гиперхромные анемии
МБА вызываются дефицитом витамина В12 и (реже) фолиевой кислотой Вс
Анемия такого типа может быть следствием:
1. Первичной утраты “внутреннего фактора” слизистой желудка – болезнь Аддисона – Бирмера
2. Тотальной резекции желудка по поводу рака или язвы
3. Атрофических процессов в слизистой желудка и 12-перстной кишки
4. Заражения широким лентецом
5. Питания исключительно растительной пищей
6. Применения цитостатических средств – антиметаболитов, а также алкилирующих агентов
Механизм нарушения
Так как основным дефектом при этих авитаминозах является нарушение синтеза ДНК, то подавляется деление клетки при сохраненном синтезе белка и РНК.
Это приводит к образованию крупных (макроцитарных) эритроцитов с высоким показателем соотношения РНК: ДНК.
Такие эритроциты аномальны и крайне чувствительны к деструктивным последствиям.
Кроме того у них резко снижена способность переносить кислород.
При морфологическом исследовании костного мозга отмечается обилие клеток, повышение количества аномальных предшественников эритроцитов (мегалобластов), но крайне малое количество клеток, которые созревают до нормальных эритроцитов.
Витамины В 12 и В с
Витамин В12 состоит из порфириноподобного кольца с центральным атомом кобальта, связанным с нуклеотидом
В пище вит.В12 содержится:
4. Молочных продуктах
Однако главный источник – микробный синтез, так как этот витамин не синтезируется растениями или животными.
Иногда вит.В12 называют “внешним фактором” Кастла в отличие от внутреннего фактора, который секретируется в желудке.
Фолиевая кислота состоит из птеридинового гетероцикла, ПАБК и глутаминовой кислоты.
Самые богатые источники:
4. Зеленые овощи
Фармакокинетика В 12 и В с
При обычном смешанном питании человек получает 5 – 20 мкг вит.В12 в сутки, из которого в норме всасывается 1 – 5 мкг при суточной потребности 2 мкг.
Вит.В12 всасывается в физиологических количествах только в присутствии внутреннего фактора Касла – гликопротеида с молекулярной массой около 50 тыс. дальтон, который секретируется париетальными клетками оболочки желудка.
В комплексе с вит.В12, высвобожденным из пищи в желудке и 12-перстной кишке, этот фактор всасывается в дистальном отделе слепой кишки посредством высокоспецифичного рецепторного транспортного механизма.
После абсорбции вит.В12, связанный с гликопротеидом плазмы – транскобаламином II – транспортируется в клетку.
Избыток вит.В12 депонируется в печени (до 300 – 5000 мкг).
С мочой и калом теряются только следовые количества.
Так как нормальные потребности организма составляют около 2 мкг, то потребуется целых 5 лет, чтобы в случае прекращения абсорбции вит.В12 организм израсходовал все его запасы и началась МБА.
Суточная потребность в вит.Вс около 0,2 мг, но беременным и кормящим требуются удвоенные количества.
В клетках слизистой кишечника редуктаза восстанавливает вит.Вс в тетрагидрофолиевую кислоту и при нарушении этого процесса всасывание страдает.
Обычно же всасывание вит.Вс идет в тонком кишечнике быстро и практически полностью.
В теле взрослого человека содержится 7 – 12 мг фолатов, из них 50 – 70% в печени. Этого резерва хватает на 3 – 5 месяцев при полном прекращении поступления витамина извне.
Физиологическая роль В 12 и В с
В клетках вит.В12 контролирует две очень важные реакции:
1. Превращение метилмалоновой кислоты в янтарную
2. Превращение гомоцистеина в метионин (эта реакция сопряжена с вит.Вс)
Нарушение первой реакции ведет к образованию и встраиванию аномальных жирных кислот в мембраны клеток с повреждением их функции и процесса формирования миелиновых оболочек нервных волокон, в первую очередь в ЦНС.
Результатом становятся многочисленные прогрессирующие неврологические расстройства
Нарушение второй реакции сопровождается накоплением гомоцистеина и выведением вит.Вс из его оборота в биохимических реакциях синтеза ДНК
Роль тетрагидрофолиевой кислоты в биохимических реакциях сводится:
1. Переносу одноуглеродных радикалов (метила, формиата и др.) к атому азота аминокислот и других соединений, то есть участие в сборке пуриновых и пиримидиновых оснований РНК, ДНК и макроэргов.
Особое значение имеет синтез (совместно с вит.В12) тимидинового нуклеотида, который является дефицитным для клеток и лимитирует скорость редупликации ДНК и клеточного деления.
Кофакторы, образуемые тетрагидрофоливой кислотой, в этих процессах разные:
В синтезе пуриновых оснований N 10 -формил- THF является кофактором:
- для фермента фосфорибозилглицинамид-формилтрансферазы , осуществляющей превращение ФР-глицинамида в ФР-формилглицинамид, а также
- для фермента ФР-аминоимидазолкарбоксамид-формилтрансферазы , превращающей ФР-5-амино-4-имидазолкарбоксамид в ФР-5-формамидоимидазол-4-карбоксамид
В синтезе пиримидиновых оснований THF в виде N 5 , N 10 -метилен- THF является кофактором тимидилатсинтазы в синтезе dTMP из dUMP.
В синтезе метионина из гомоцистеина THF в виде N 5 -метил- THF является кофактором для фермента 5-метилтетрагидрофолатгомоцистеин- S -метилтрансфераза .
2. Участию в обмене гистидина, серина, глицина, глутаминовой кислоты, а вместе с вит.В12 – в синтезе метионина (косвенно в защите эндотелия сосудов на раннем этапе склеротических изменений)
3. Специфической роли восстановителя на первых этапах синтеза КА и серотонина.
Лечение мегалобластических анемий
Дозирование и режим лечения вит.В12 устанавливает специалист-гематолог
Обычно вит.В12 или (что лучше) гидроксикобаламин вводят в мышцу в высоких дозах (100 – 1000 мкг) (с целью восстановить его депо в печени) ежедневно или через день в течение 1 – 2 недель. Затем проводят поддерживающую терапию 1 раз в месяц в течение всей жизни
Эритропоэз реагирует на лечение уже в первые двое суток, ретикулоциты в крови появляются на 2 – 3 день, их количество достигает максимума к 5 – 10 дню, характер и содержание в них гемоглобина приходят к норме через 1 – 2 месяца
Витамин В12 переносится хорошо даже в высоких дозах, не дает побочных реакций и осложнений
В клинике нередко сталкиваются со вторичным дефицитом витамина Вс при лечении сопутствующих заболеваний:
1. Некоторыми противосудорожными средствами (дифенин, гексамидин, фенобарбитал и др.)
2. Изониазидом
3. Гормональными контрацептивами
4. Гемолитической анемии
5. Лейкозов
6. Онкологических заболеваниях
7. Алкоголизме
Поскольку фолаты хорошо всасываются, дефицит можно покрыть пероральным приемом 10 – 20 мг в сутки.
Реакция на лечение при анемиях быстрая:
Уровень гемоглобина начинает возрастать уже на первой неделе лечения.
Полная коррекция анемии, в том числе Вс-зависимой МБА достигается в течение
1 – 2 месяцев
Вс хорошо переносится даже в избыточных дозах, лишь в очень редких случаях отмечаются аллергические реакции
Гипопластическая (апластическая) анемия и панцитонемия
Эта патология связана с повреждением начальных (базальных) механизмов гемопоэза:
Или на уровне стволовых клеток – в этом случае страдают все ветви кроветворения (панцитопения) и в крови падает содержание эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.
Или на первых стадиях эритропоэза – в этом случае страдает преимущественно эритроидная ветвь с глубоким (апластическая форма) или менее глубоким (гипопластическая форма) подавлением эритропоэза.
Эти нарушения несут угрозу жизни больного и трудно поддаются терапии. Причин таких нарушений довольно много:
I. Прямое воздействие на костный мозг
Промышленных ядов (например, бензола)
Бактериальных токсинов
Некоторых ЛВ (левомицетин, хингамин, хинин, ПАСК, дифенин, гексамедин, бутадион,
препараты золота, препараты ртути, препараты мышьяка, многие противоопухолевые
средства и т.п.)
II. Повреждение могут вызывать ионизирующая радиация и радионуклеотиды (особенно радиоактивный изотоп стронция)
III. Во многих случаях механизм, по-видимому, более сложен и включает токсико-аллергические реакции (“аутоиммунная агрессия”)
Почти не поддается лечению апластическая анемия и практически неизлечима апластическая панцитопения (панмиелофтиз)
Определенный успех в лечении гипопластических анемий связан с открытием гемопоэтических факторов роста
Эритропоэтин – гликопептидный гормон почек (м.м. > 30 тыс. дальтон) – вырабатывается интерстициальными клетками канальцев и секретируется как корректор эритропоэза в ответ на гипоксию различного генеза:
1. Кровопотеря
2. Нарушения кровообращения
3. Падение уровня гемоглобина
4. Дефицит железа и количества эритроцитов
5. Сильные стрессы (клетки имеют на мембранах бета-2-АР)
Степень ауторегуляции эритропоэза достаточно высока, но она резко нарушается при параллельных заболеваниях почек. Именно тогда препараты эритропоэтина оказывают наибольший лечебный эффект.
Слабее реагирует эритропоэз на введение эритропоэтина у больных со здоровыми почками – у них и своего гормона много. Тем не менее лечебный эффект имеется, но для его получения требуются большие дозы.
Препараты эритропоэтина и лечение
Промышленность выпускает человеческий рекомбинантный гормон – эпоэтин-альфа=эпрекс.
Дозируется эпоэтин-альфа=эпрекс в ЕД и вводится подкожно или внутривенно.
Т 0,5 около 4 – 13 часов
Режим применения устанавливает врач-гематолог по результатам лабораторного контроля
Продолжительность лечения обычно около 3-х недель
Показания к применению эпоэтин-альфа=эпрекс
1. Анемиях, сопровождающих хронические заболевания почек
2. Гипо- и апластической анемии
3. Злокачественных заболеваниях костного мозга
4. У недоношенных детей
5. Анемиях, сопровождающих лечение СПИДа зидовудином и т.п.
6. При раковых заболеваниях
7. При сепсисе
8. При перегрузке железом
При положительной реакции на препарат рост числа ретикулоцитов в крови начинается на 10-й день, а гемоглобина и гематокритного числа – на 2 – 6 неделю лечения
Отсутствие реакции на гормон чаще всего связано: 1) с недостаточной дозировкой, 2) дефицитом железа, 3) дефицитом витамина Вс.
эпоэтин-альфа=эпрекс хорошо переносится. При слишком форсированном лечении и недостаточном контроле возможно повышение АД (осторожно при ГБ) и склонность к тромбообразованию
В перспективе возможно применение при апластических анемиях и панцитопении колониестимулирующего фактора стволовых клеток, которые стимулируют пролиферацию на самом раннем этапе гемопоэза.
При начальных формах апластической анемии и умеренно тяжелом ее течении (гипопластическая форма) успешным может оказаться лечение анаболическими стероидами (неробол и др.). Анаболические стероиды применяют длительными курсами (10 – 20 месяцев) при ежедневном введении.
Любой метод лечения апластических анемий предполагает обязательное обеспечение процесса полным набором витаминов, микроэлементов и аминокислот. В неотложном порядке и по ходу фармакотерапии при утяжелении состояния пациента прибегают к переливанию крови, эритроцитарной массы, а по показаниям применяют антибиотики.
Гемолитическая анемия
Внутрисосудистый и костномозговой гемолиз чаще всего вызывается ЛВ.
При остром течении гемолитическая анемия может угрожать жизни, так как ведет к нарастающему кислородному голоданию и падению почечной функции с резкой олигурией (снижение мочевыделения до 800 – 300 мл мочи в сутки) и развитием уремии (самоотравление организма, обусловленное задержкой в крови азотистых шлаков, ацидозом, нарушениями электролитного, водного и осмотического равновесия).
Непосредственной причиной гемолиза является повреждение мембран эритроцитов в результате:
1. Прямого цитотоксического действия ксенобиотиков, в том числе ЛВ
Окисление липидов мембран
Образование метгемоглобина – производное Hb (MtHb), который лишен способности переносить кислород
Ингибирование ферментов
Чаще всего такие побочные эффекты вызывают:
1) Аминазин и его аналоги
2) Салицилаты
3) Сульфаниламиды
4) Парацетамол
6) Барбитураты и др.
2. Связывания ЛВ с мембранами эритроцитов, следствием чего становится изменение антигенных свойств поверхности мембран.
Она оказывается “незнакомой” для иммунной системы и последняя отвечает выработкой антител, которые лизируют измененные эритроциты
Такой механизм гемолиза характерен для 7) пенициллинов, 8) цефалоспоринов, 9) метилдофы и др.
3. Связывания ЛВ с белками плазмы, которые видоизменяясь также приобретают антигенные свойства.
В ответ на это иммунная система вырабатывает антитела, которые связываются в комплекс лекарство-белок-антитело и активируют комплемент (иммунологическая система, состоящая из 18 различных белков сыворотки крови) и в результате этого повреждаются мембраны эритроцитов.
Считают, что на каком-то этапе повреждения мембран эритроцитов в патологический включаются агрессивные свободные радикалы, которые окисляют липиды мембран и резко нарушают их функции, в том числе свойство полупроницаемости.
Поэтому считается целесообразным сразу назначать антиоксиданты в достаточных дозах. Обычно применяют витамин Е, ацетат которого в масляном растворе принимают внутрь в постепенно снижающихся дозах, начиная с 300 – 500 мг/сутки в начале терапии и до тех пор, пока гемолиз не прекратиться.
Препарат, вызвавший гемолиз, естественно, отменяют.
При остром нарастающем гемолизе прибегают к внутривенному введению глюкокортикоидов (преднизолон и др.) и вливание эритроцитарной массы.
Важную роль играет контроль за функцией почек и ее поддержание, в тяжелых случаях применяют гемодиализ
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЛЕЙКОПОЭЗ
Патогенез
Повреждение миелоидной ветви гемопоэза возникает по тем же причинам, что и эритроидного, но с большей тропностью к клеткам белой крови ядов, токсико-аллергического фактора, радиации и т.д.
Многие ЛВ тем или иным путем подавляют лейкопоэз
Пиразолоны – анальгин, бутадион
Сульфаниламиды, включая противодиабетические и мочегонные этой структуры
Противоэпилептические и многие другие
Нередко лейкопоэз нарушается с эритропоэзом, по-видимому, в результате первичного действия ядов на стволовые клетки костного мозга (панцитопения), вплоть до крайней апластической формы (панмиелофтиз) с плохим прогнозом
Термин “лейкопения” является более общим (по существу обозначает поражение продукции клеток белой крови вообще).
Если имеется в виду преимущественно угнетение нейтрофилов (гранулоцитов), говорят о нейтропении, гранулоцитопении или агранулоцитозе. В медицинском обиходе все эти термины взаимозаменяемы.
Нередко первыми регистрируемыми проявлениями лейкопений оказываются:
Агранулоцитарная ангина
Упорные гнойничковые поражения кожи и ее придатков
Результатом совместного или парциального нарушения выработки мегакариоцитов является тромбоцитопения с микрокровоизлияниями в кожные покровы и слизистые оболочки при незначительном надавливании или при ушибах.
Для лечения тяжелых форм лейкопении в качестве временных мер прибегают к переливанию крови, лейко- и тромбоцитарной массы.
Фармакотерапия нестероидными анаболиками – метилурацил, пентоксил – а также отдельные препараты с неясным механизмом действия – лейкоген и др. – наиболее доступна, но эффективна только при умеренных формах лейкопений
Более перспективной считают терапию рекомбинантным препаратом колониестимулирующего фактора (КСФ), из которых выпускаются:
КСФ гранулоцитов=Нейроген=Граноцит
КСФ гранулоцитов-макрофагов=Лейкомакс
Это физиологические природные цитокины полипептидной природы (м.м. с5 тыс.дальтон и более), которые вырабатываются клетками костного мозга, эндотелия сосудов, лимфоцитами и, видимо, другими тканями.
Показания к применению лейкомакса и лейкогена
1. Выраженные нарушения миелоидного кроветворения с панцитопенией (апластическая анемия)
2. Профилактика и лечение поражений лейкопоэза при химиотерапии цитостатиками
онкологических (исключая миелоидные) заболеваний, ВИЧ-инфекций и ее осложнений
3. Септические состояния с угнетением лейкопоэза и иммунитета
4. Состояния после трансплантации костного мозга
Колониестимулирующие факторы
Эти «факторы» являются недавно открытой группой эндогенных физиологически активных соединений высокомолекулярной полипептидной структуры, относящихся к цитокинам.
Они обладают специфической способностью связываться с рецепторами гемопоэтических клеток и стимулировать их пролиферацию, дифференциацию и функциональную активность.
Усиливая дифференциацию миелоидных предшественников кровяных клеток, ускоряют образование гранулоцитов и макрофагов.
Разные соединения этой группы различаются по влиянию на колонии кроветворения. Одни стимулируют преимущественно образование гранулоцитов, другие больше влияют на образование макрофагов. Выраженного влияния на эритроциты и тромбоциты не оказывают.
Эти соединения рассматриваются как эндогенные стимуляторы нейтропоэза – антинейтропенические вещества.
В 1990-х гг. методами генной инженерии удалось создать рекомбинантные колониестимулирующие факторы и ввести их в медицинскую практику в качестве ЛС.
Препаратами этой группы, использующимися в настоящее время являются: Филграстим, Сарграмостим, Молграмостим, Ленограстим.
Показания к применению
1. Профилактика и лечение различных видов нейтропений (и предупреждение связанного с ними снижения устойчивости к инфекционным осложнениям)
2. Профилактика и лечение осложнений у онкологических больных, подвергающихся миелосупрессивной химиотерапии
3. Миелодиспластический синдром и апластическая анемия
4. Улучшение переносимости иммуносупрессивных препаратов при пересадке костного мозга
5. Уменьшение токсического действия на ростки кровяных клеток ганцикловира, применяемого для лечения СПИДа
6. Предупреждение нарушений кроветворения и улучшение иммунного статуса у людей, инфицированных ВИЧ и другими инфекциями.
Филграстим=Нейпоген=Неупоген
Полипептид (негликолизированный), содержащий 175 остатков аминокислот. Молекулярная масса 8.800 дальтон.
Получают генно-инженерным путём с помощью Escherichia coli.
Стимулирует гранулоцитопоэз. Взаимодействуя с рецепторами на поверхности гемопоэтических клеток, ускоряет биосинтез и высвобождение нейтрофилов в костном мозге.
Применяют внутривенно и подкожно.
Дозы устанавливают индивидуально в зависимости от показаний, тяжести процесса и чувствительности больного к препарату.
Средства, угнетающие эритропоэз
Применяют при полицитемии (эритремии) – один из вариантов хронического лейкоза, но только субстратом являются эритроциты. Болезнь проявляется:
1. Вишнево-красная окраска кожи,
2. Кожный зуд
3. Боли в костях и пальцах
4. Многочисленные тромбозы
5. Многочисленные кровотечения
6. Гемоглобин выше 180 г/л
7. Увеличение гематокрита
Одним из таких средств является раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32 (Na 2 H 32 PO 4). Его применение приводит к снижению числа эритроцитов и тромбоцитов. Вводят внутривенно или внутрь. Дозируют в милликюри (мКи)
Противоопухолевые (антибластомные) средства
I. Негормональные препараты
А. Алкилирующие агенты
1. Циклофосфамид=Циклофосфан
2. Тиофосфамид=ТиоТЭФ
3. Бусульфан=Миелосан
4. Нитрозометилмочевина=Метинур
5. Циспластин=Платидиам
6. Карбоплатин=Параплатин
Б. Антиметаболиты
А) Фолиевой кислоты
7. Метотрексат=Трексан
Б) Пуриновых нуклеотидов
8. Меркаптопурин=Лейкерин
В) Пиримидиновых нуклеотидов
9. Фторурацил=Флуороурацил
В. Препараты растительного происхождения
10. Винкристин=Онковин
11. Этопозид=Вепезид
12. Паклитаксел=Таксол
Г. Противоопухолевые антибиотики
13. Дактиномицин=Актиномицин-D
14. Доксорубицин=Адриамицин
15. Митоксантрон
Д. Модификаторы биологических реакций
А) Интерлейкины
16. Альдеслейкин=Ронколейкин – рекомбинантный интерлейкин-2
Б) Интерфероны
17. Реаферон=Реальдирон – рекомбинантные α-интерфероны
18. Имукин – рекомбинантный γ-интерферон
В) Ретиноиды
19. Третиноин=Весаноид
Е. Негормональные препараты разных групп
20. Аспарагиназа=Краснитин
21. Ритуксимаб=Мабтера
22. Иматиниб=Гливек
II. Гормональные и антигормональные препараты
А. Глюкокортикоиды
23. Преднизолон
24. Метилпреднизолон=Урбазон
Б. Ингибиторы синтеза глюкокортикоидов
25. Хлодитан=Митотан
26. Аминоглютетимид=Мамомит
В. Андрогенные препараты
27. Тестостерна пропионат=Андрофорт
28. Медростерона пропионат=Дростанолона пропионат
Г. Антиандрогенные препараты
29. Ципротерона ацетат=Андрокур
30. Флутамид=Флуцином
Д. Эстрогенные препараты
31. Фосфэстрол=Хонван
32. Этинилэстрадиол=Микрофоллин
Е. Антиэстрогены
33. Темоксифен=Нолвадекс
34. Торемифен=Фарестон
Ж. Гестагенные препараты
35. Норэтистерон=Норколут
36. Медроксипрогестерона ацетат=Провера
З. Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона гипоталамуса
37. Бусерелин=Супрефакт
38. Гозерелин=Золадекс
1. Цитотоксические средства
– большая группа разнородных препаратов, формирующих специфическую основу химиотерапии рака.
А. Алкилирующие агенты
Способны образовывать необратимые ковалентные связи своих алкильных радикалов с различными элементами клетки.
Наибольшее значение имеет связь с гуанидиновыми основаниями ДНК
В результате этого образуются:
1. Сшивки витков спирали и соседних нитей ДНК
2. Разрывы цепей
3. Невозможность спиралей расходиться
4. Осуществляться считывание кодов
5. Редупликация
6. Возникают мутации в генах
Эти препараты относят к полифункциональным агентам, действующим на опухолевые клетки в различные фазы их жизненного цикла
Все они высокотоксичны и могут вызывать:
1. Тошноту и рвоту (нужна защита противорвотными)
2. Подавляют кроветворение (нейтропения, тромбоцитопения)
3. Изъязвление слизистой ЖКТ, мочевого пузыря
Антиметаболиты
Являются структурными аналогами нормальных метаболитов
Механизм их действия отличается от такового алкилирующих агентов, но конечный результат одинаков
Видоизмененные молекулы пуринов, пиримидинов, фолиевой кислоты вступают в конкуренцию с нормальными метаболитами, замещают их в реакциях, но выполнить их функцию не могут. Процессы синтеза нуклеиновых оснований ДНК и РНК блокируются
В отличие от алкилирующих агентов они действуют на делящиеся раковые клетки
Осложнения те же, что и у алкилирующих агентов за исключением меркаптопурина и тиогуанина.
Противоопухолевые антибиотики
Продуцируются определенными видами стрептомицетов и актиномицетов.
Представляют собой химически неоднородный класс с различным механизмом цитотоксического действия
Одни из них встраиваются между нуклеотидами ДНК, препятствуя синтезу РНК и редупликации хромосомы.
Другие образуют агрессивные свободные радикалы и повреждают мембраны клеток (в том числе миокардиальных)
Большинство из них является циклонеспецифическими, но некоторые – блеомицин – действуют на делящиеся клетки
Как и антиметаболиты проявляют некоторую тропность к определенным типам опухолей
Побочные эффекты многочисленны
1. Тошнота
3. Сильная лихорадка с дегидратацией
4. Гипотензией
5. Аллергические реакции
6. Анафилактический шок
Противоопухолевые растительные алкалоиды
Несколько природных веществ барвинка розового (Vinca) (винбластин, винкристин), безвременника (колхамин), подофила (подофиллин, этопозид), тиса (паклитаксел).
Блокируют образование или функционирование микротрубочек, которые образуются в клетке перед делением и растягивают два дубликата нитей ДНК в дочерние клетки.
Деление приостанавливается, нити ДНК деградируют и клетка гибнет.
Естественно, что действуют только на клетки в активной фазе деления, а кроме того имеют относительную тканевую тропность.
Осложнений много и они в принципе такие же, как и у других цитостатиков.
Рецептура к занятию 28 (Гемопоэз и противоопухолевые средства)
1. Препарат для лечения мегалобластической (гиперхромной) анемии
Rp.: Sol. Cyanocobalamin 0,01% (0,02%; 0,05%) – 1 ml
D.t.d. N.10 in amp.
S. В/м, п/к, в/в по 1 мл 1 раз в день или через день
2. Препарат для лечения железодефицитной (гипохромной) анемии
Rp.: Sol. Ferrum Lek 2 ml
D.t.d. N. 10 in amp.
S. В/м 2-4 мл через день
Rp.: Tab. Ferrum Lek N. 50
D.S. Внутрь по 2 таблетки 3 раза в день перед едой.
3. Препарат из группы цитокинов для лечения гипопластической анемии
Rp.: Epoetin alfa 0,5 ml (1000 ED)
D.t.d. N. 10 in amp.
S. П/к, в/в (медленно) 500 – 10.000 ЕД 3 раза в неделю
4. Препарат из группы цитокинов для лечения агранулоцитоза
Rp.: Filgrastim 1 ml (30.000.000 ME)
S. П/к 500.000 – 1.000.000 МЕ по схеме
5. Антиметаболит фолиевой кислоты для лечения рака лёгкого
Rp.: Tab. Methotrexate 0,0025 N.50
D.S. Внутрь (дозы и схемы лечения подбираются индивидуально)
6. Алкилирующий препарат для лечения рака яичников
Rp.: Tab. Cyclophosphamide 0,05 N.50
D.S. Внутрь по схеме (поддерживающая доза 0,05 – 0,2 2 раза в неделю)
Цитотоксические препараты отличаются от других лекарственных средств способностью вызывать необратимое повреждение клеток. Несмотря на то что цитотоксики, как правило, обладают и иммуносупрессивной активностью, термин "цитотоксик" не является синонимом термина "иммунодепрессант". Иммуносупрессивной активностью обладает целый ряд фармакологических препаратов (например, ГК), не являющихся цитотоксиками.
Цитотоксические препараты имеют общие механизмы действия на иммуновоспалительные процессы, связанные с элиминацией или подавлением функциональной активности сенсибилизированных и несенсибилизированных лимфоцидных клеток (A. S. Fauci и R. Young, 1993).
Для лечения ревматических заболеваний используются цитотоксические препараты 3 основных классов: алкилирующие агенты (циклофосфамид, хлорамбуцил), пуриновые аналоги (азатиоприн) и антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат). Как уже отмечалось, последний в низких дозах не обладает явной цитотоксической активностью.
Алкилирующие агенты
ЦФ и ХБ являются производными азотистого иприта (nitroge mustard). Нативные молекулы этих веществ не обладают какой-либо биологической активностью; образование активных метаболитов происходит в печени за счет окисления в гладком эндоплазматическом ретикулуме. Активные формы обоих препаратов имеют 2 полифункциональные хлорэтиловые группы, образующие реактивные ионы, посредством которых вещества связываются с сульфгидрильными, амино-, фосфатными, гидроксильными и карбоксильными группами различных молекул. Эта реакция определяет способность алкилирующих агентов вызывать перекрестное связывание ДНК, РНК и некоторых белков. Например, перекрестное связывание двух цепей молекулы ДНК происходит между близлежащими парами гуаниновых оснований, что приводит к нарушению репликации и трансляции ДНК и гибели клетки.Циклофосфамид
Фармакологические свойства
ЦФ хорошо адсорбируется в ЖКТ, обладает минимальной белково-связывающей способностью. Активные и неактивные метаболиты ЦФ элиминируются почками. Период полувыведения препарата составляет около 7 ч, пик концентрации в сыворотке достигается в течение 1 ч после введения. Нарушение функции почек может привести к нарастанию иммуносупрессивной и токсической активности препарата.Механизм действия
Активные метаболиты ЦФ дают общий эффект на все быстро делящиеся клетки, особенно находящиеся в S-фазе клеточного цикла. Одним из важных метаболитов ЦФ — акролеин, образование которого является причиной токсического повреждения мочевого пузыря. ЦФ обладает способностью влиять на различные этапы клеточного и гуморального иммунного ответа (A. S. Fauci и K. R. Young, 1993).Он вызывает:
1) абсолютную Т- и В-лимфопению с преимущественной элиминацией В-лимфоцитов;
2) подавление бласттрансформации лимфоцитов в ответ на антигенные, но не митогенные стимулы;
3) подавление синтеза антител и кожной замедленной гиперчувствительности;
4) снижение уровня иммуноглобулинов, развитие гипогаммглобулинемии;
5) подавление функциональной активности В-лимфоцитов in vitro.
Однако, наряду с иммуносупрессией, описано иммуностимулирующее действие ЦФ, связанное, как полагают, с разной чувствительностью Т- и В-лимфоцитов к воздействию препарата. Эффекты ЦФ на систему иммунитета в определенной степени зависят от особенностей терапии. Например, имеются данные о том, что длительный постоянный прием низких доз ЦФ в большей степени вызывает депрессию клеточного иммунитета, а интермиттирующее введение высоких доз ассоциируется в первую очередь с подавлением гуморального иммунитета.
В недавних экспериментальных исследованиях, выполненных на трансгенных мышах, по спонтанно развивающимся аутоиммунным заболеваниям было показано, что ЦФ в неодинаковой степени влияет на различные субпопуляции Т-лимфоцитов, контролирующих синтез антител и аутоантител. Установлено, что ЦФ в большей степени подавляет Тh2-засисимые, чем Тh1-зависимые иммунные реакции, что объясняет причины более выраженного подавления синтеза аутоантител на фоне лечения ЦФ аутоиммунных заболеваний (S. J. Schulman и D. Lo, 1994).
Клиническое применение
ЦФ широко применяется в лечении различных ревматических заболеваний:1. СКВ: гломерулонефриты, тромбоцитопения, пневмонит, цереброваскулит, миозит
2. Системные васкулиты: гранулематоз Вегенера, узелковый периартериит, болезнь Такаясу, синдром Чарга—Строc, эссенциальная смешанная криоглобулинемия, болезнь Бехчета, геморрагический васкулит, ревматоидный васкулит
3. PA
4. ПМ/ДМ
5. Синдром Гудпасчера
6. ССД
Существуют 2 принципиальные схемы лечения ЦФ: пероральный прием в дозе 1-2 мг/кг/день и болюсное интермиттирующее внутривенное введение высоких доз (пульс-терапия) препарата (500-1000 мг/м2) в течение первых 3-6 мес. ежемесячно, а затем 1 раз в 3 мес. в течение 2 лет и более. При обеих схемах лечения стремятся поддерживать уровень лейкоцитов у больных в пределах 4000мм3. Обычно лечение ЦФ (за исключением РА) сочетают с назначением умеренных или высоких доз ГК, включая пульс-терапию.
Превалирует мнение, что обе схемы лечения примерно одинаково эффективны, но на фоне интермиттирующего внутривенного введения частота токсических реакций меньше, чем при постоянном пероральном приеме (H. A. Austin и соавт., 1986), однако последнее доказано только при волчаночном нефрите, В то же время имеются данные о том, что у больных гранулематозом Вегенера пульс-терапия и пероральный прием ЦФ в равной степени эффективны только в отношении ближайших результатов, но длительную ремиссию удается достигнуть только при длительном пероральном ежедневном приеме препарата (G. S. Hoffman и соавт., 1991).
Таким образом, пульс-терапия и длительный прием низких доз ЦФ имеют разный терапевтический профиль (T. R. Cupps, 1991). По мнению T. R. Cupps (1990), в некоторых случаях пероральный прием низких доз ЦФ имеет преимущества перед интермиттирующим введением высоких доз. Например, в фазу индукции риск супрессии костного мозга выше у больных, леченных с помощью пульс-терапии, чем у больных, получающих низкие дозы ЦФ.
Поскольку истинное изменение количества лейкоцитов в периферической крови после пульс-терапии становится очевидным через 10-20 дней, дозу ЦФ можно модифицировать только через месяц, в то время как при ежедневном приеме препарата дозу ЦФ можно подбирать на основе постоянного мониторинга уровня лейкоцитов в периферической крови и изменения функции почек. По мнению автора, опасность токсических реакций в ранние сроки лечения высокими дозами ЦФ особенно велика у больных с нарушениями функции многих органов, быстрым прогрессированием почечной недостаточности, ишемией кишечника, а также у больных, получающих высокие дозы ГК.
В процессе лечения ЦФ крайне необходимо тщательно контролировать лабораторные показатели. В начале лечения общий анализ крови, определение уровня тромбоцитов и мочевого осадка следует проводить каждые 7-14 дней, а при стабилизации процесса и дозы препарата — каждые 2-3 мес. (P. J. Clements и Davis J.,
1986).
СКВ
Эффективность ЦФ при тяжелой СКВ доказана в серии открытых и контролируемых исследований (D. T. Boumpas и соавт., 1990, 1992; W. J. McCune и D. T. Fox, 1989). По данным длительных наблюдений (10 лет и более) частота развития почечной недостаточности и степень прогрессирования волчаночного нефрита достоверно ниже у больных, получавших комбинированное лечение ЦФ и ГК, чем у больных, леченных только ГК (A. D. Steinberg и S. Steinberg, 1991). Так, ХПН развилась у 75% больных, получавших только преднизолон, в то время как в группе леченных ЦФ прогрессирование в ХПН наблюдалось в 10% случаев.Однако в отличие от ГК ЦФ плохо контролирует многие внепочечные проявления СКВ, которые обычно сопутствуют активности заболевания. Поэтому в подавляющем большинстве случаев ЦФ применяют вместе с ГК. Имеется несколько сообщений об эффективности внутривенного введения ЦФ (в высоких или низких дозах) при тромбоцитопении, резистентной к ГК, и спленоэктомии (D. T. Boumpas и соавт., 1990; B. A. Roach и G. J. Hutchison, 1993), системном васкулите (T. J. Liang и соавт., 1988), интерстициальном поражении легких (A. Eiser и H. M. Shanies, 1994), тяжелых нейропсихических проявлениях заболевания (D. T. Boumpas и соавт., 1991), резистентном к ГК миозите (D. Kono и соавт., 1990).
Согласно рекомендациям B. Hahn, ежемесячное внутривенное лечение ЦФ в максимально переносимой дозе (без тошноты и выраженной лейкопении) следует продолжать до тех пор, пока не будет достигнут очевидный клинический и лабораторный эффект, а затем увеличивать интервал между введениями препарата до 4-6, 8, 12 нед., а затем продолжить лечение в течение 2 лет. При плохой переносимости целесообразно заменить ЦФ на AC.
По данным F. A. Houssiau и соавт. (1991), достаточно эффективным методом лечения (по крайней мере в отношении краткосрочного прогноза) больных с тяжелым волчаночным нефритом является еженедельное внутривенное введение ЦФ в низких дозах (500 мг) в течение 2-4 нед. в сочетании с преднизолоном в умеренных дозах (0.5 мг/кг/день). Преимуществом этого метода лечения является низкая частота инфекционных осложнений и возможность быстрого уменьшения дозы ГК.