Что это такое – гиперчувствительность, какие виды реакций гиперчувствительности иммунной системы обуславливают иммунологические заболевания. Реакции немедленного типа. Перечень основных лекарственных средств

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Реферат

Гиперчувствительность первого и второго типа. Механизм, распространенность, последствия, терапия

Введение

Гиперчувствительность - это неадекватно сильное проявление иммунных процессов, способное вызвать повреждение тканей организма. Гиперчувствительность возникает либо если антиген введен в относительно большом количестве, либо если иммунореактивность слишком высока. Механизмы, лежащие в основе таких неадекватных реакций аналогичны тем, которые обычно используются организмом для защиты от инфекций.

Выделяют четыре типа гиперчувствительности:

Реакции I, II и III типа основаны на взаимодействии антигена с гуморальными антителами и они относятся к реакциям «немедленного» типа. Реакции IV типа обусловлены взаимодействием поверхностных лимфоцитарных рецепторов со своими лигандами и называются реакциями «замедленного действия», т.к. для их развития нужно больше времени.

В представлены схемы этих реакций:

Гиперчувствительность I типа

Гиперчувствительность I типа (аллергия) обусловлена освобождением активных субстанций из тучных клеток, сенсибилизированных lgE-антителами, при связывании ими аллергена. .

Острую аллергическую реакцию инициирует перекрестное связывание молекул lgE с аллергеном на поверхности тучных клеток, которое индуцирует их дегрануляцию. Из гранул тучных клеток высвобождаются биологически активные вещества (медиаторы), подразделяемые на первичные и вторичные.

Первичные медиаторы - это медиаторы, которые освобождаются на ранних этапах дегрануляции, а вторичными являются вновь синтезированные факторы, которые вовлекаются в реакцию в более поздний период.

К первичным относятся:

- гистамин и серотонин - повышают проницаемость стенок кровеносных сосудов и вызывают сокращение гладких мышц;

Эозинофильный и нейтрофильный хемостатические факторы, действующие хемотаксис эозинофилов и нейтрофилов соответственно;

- протеазы - усиливают секрецию слизи в бронхах, участвуют в разрушении базальных мембран кровеносных сосудов, образуют продукты расщепления комплемента;

Протеогликаны (гепарин, хондроитин сульфат), ферменты (катепсин G, карбоксипептидаза).

К вторичным относятся:

Фактор, активирующий тромбоциты, вызывает агрегацию тромбоцитов и их дегрануляцию, а также сокращение гладких мышц бронхов;

Липидные метаболиты арахидоновой кислоты:

· лейкотриены (C 4 , D 4 , E 4) - медленно реагирующие вещества анафилаксии - расширяют кровеносные сосуды, сокращают гладкие мышцы в легких, агрегируют тромбоциты;

· простагландины (D 2 , E 2 и т.д.) - расширение кровеносных сосудов, сокращение гладких мышц в легких, агрегация тромбоцитов;

· брадикинин повышает сокращение гладких мышц и вызывает расширение кровеносных сосудов.

Активацию тучных клеток могут вызывать:

Комплексы аллергена с lgE-антителами на поверхности тучных клеток и базофилов (истинная атопическая или анафилактическая иммунная реакция)

Анафилатоксины (компоненты комплемента C3a, C5a) взаимодействуют с рецепторами комплемента;

Медиаторы активированных нейтрофилов;

Лиганды TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR9, экспрессируемых тучными клетками и базофилами;

Различные лекарственные средства, продукты питания и др. вызывают дегрануляцию и синтез липидных медиаторов тучными клетками и базофилами;

Распространенность и последствия

Около 10% населения в той или иной степени страдает от аллергий, а именно местных анафилактических реакций на внешние аллергены, такие как цветочная пыльца, перхоть животных или экскременты клещей, живущих в домашней пыли. Контакт аллергена с lgE, фиксированным в тканях бронхов, слизистой оболочки носа и коньюктивы, приводит к высвобождению медиаторов аллергического воспаления и вызывает симптомы либо астмы, либо сенной лихорадки. Пищевая аллергия вызывается контактом пищевых аллергенов со специфическими lgE, расположенными на тучных клетках желудочно-кишечного тракта, может привести к местным анафилактическим реакциям, таким как рвота и диарея, а проникший в кровоток аллерген образует комплексы с антителами, которые откладываются в суставах, или диффундируют в в другие органы и ткани, вызывая местную анафилактическую реакцию :

гиперчувствительность медиатор иммунный

1) Избегать контакта с аллергеном;

2) Десенсибилизация пациентов иммунологическими методами с помощью неоднократного введения аллергена. Важно применять очищенные аллергены, определять Т-клеточную реактивность и количественное измерение уровней специфических lgG, lgA и lgE.

3) Использование лекарственных веществ: изопреналина и кромогликата натрия, т.к. они связываются с рецепторами тучных клеток и предотвращают их активацию. При тяжелой аллергии применяют стероидные гормоны.

Гиперчувствительность II типа

Гиперчувствительность II типа обусловлена цитотоксическим эффектом антител, вовлекающих комплемент или эффекторные клетки.

В основе реакций лежит эффект взаимодействия между антителом и антигеном на клеточных мембранах. Антитела классов lgM и lgG против аутоантигенов или чужеродных антигенов, взаимодействуя с соответствующими антигенами, активируют комплемент и в конечном счете повреждают клеточную мембрану, что приводит к нарушению тканевого гомеостаза. Такое взаимодействие является примером комплементзависимого цитолиза - одной из разновидностей иммунного цитолиза. Также цитолиз может осуществляться посредством фагоцитов (макрофагов) и естественных киллеров - FcR-зависимый цитолиз. Также существует клеточный контактный цитолиз.

Повреждение тканей при аутоиммунной патологии происходит с участием аутоантител исенсибилизированных Т-лимфоцитов, инфильтрирующих ткань-мишень (например, островки Лангерганса в поджелудочной железе, печень при аутоиммунном гепатите, кожа и т.д.).

Антитела, направленные к антигенам клеточной поверхности, вызывают гибель клеток. Это происходит в результате лизиса при участии комплемента, а также вследствие реакций иммуноприлипания, приводящих к фагоцитозу или нефагоцитарному внеклеточному уничтожению некоторыми лимфоретикулярными клетками (опосредованная антителами цитотоксичность).

Последствия и терапия

Существуют три группы заболеваний, которые вызывает гиперчувствительность II типа:

Аллоиммунные гемолитические заболевания;

Аутоиммунная цитотоксическая патология;

Гемолитические процессы, связанные с лекарственной гиперчувствительностью;

К первой группе относятся гемотрансфузионные осложнения и гемолитическая болезнь новорожденных. Гемолиз крови происходит при преливании несовместимых эритроцитов, которые связываются в кровяном русле с антителами и разлагаются. Резус-конфликтная гемолитическая анемия возникает по следующему механизму. Антиген D системы «резус» индуцирует выработку большого количества антител и кодируется доминантным геном D у которого есть рецессивный аллельный ген d . Гемолитическая анемия проявляется при беременности резус-отрицательной матери (dd ) резус положительным ребенком (DD или Dd ). В ходе первой беременности эритроциты плода проникают в организм матери и вызывают ее сенсибилизацию с индукцией антител lgM, не проникающих через плаценту. При первой беременности никаких нарушений иммунной природы, как в организме матери, так и в организме плода не происходит. Но в организме матери формируются клетки памяти и при последующих беременностях начинается иммунный процесс. В результате иммунная система матери вырабатывает большое количество lgG-антител (особенно lgG3), специфичных к D-антигену. Проникая через плаценту lgG-антитела вызывают гемолиз эритроцитов плода и повреждение тканей. Все это приводит к внутриутробной гибели плода или гемолитической болезни новорожденного. Чтобы этого избежать, резус-отрицательной матери вводят готовые анти-D-антитела lgG-класса, которые подавляют образование иммунных анти-D-антител при сенсибилизации эритроцитами плода по механизму FcR-зависимой регуляции.

Ко второй группе относятся тепловые и холодовые аутоиммунные гемолитические анемии. В случае тепловой гемолитической анемии антитела направленны против антигенов системы Rh, а при холодовой анемии против антигенов групп крови I и P. Также к этим заболеваниям относятся тиреоидит Хашимото и болезнь Гудпасчера. При тиреоидите Хашимото цитоксические тканевые тела повреждают тироциты. Для лечения тиреоидита применяют заместительную терапию L-тироксином. При болезни Гудпасчера антитела повреждают базальную мембрану почечных гломерул. Для ее лечения применяют ежедневный плазмафарез в течение 2-3 недель для удаления aHTH-GBM-антител в сочетании с внутривенным введением глюкокортикоидов и циклофосфамида на протяжении 6-12 месяцев для предотвращения формирования новых антител.

Также повреждения клеток крови могут вызываться связвынием с их поверхностью лекарств, антителами, специфичными к этим лекарством. Так, например, фенацетин и хлорпромазин вызывают гемолитическую анемию, а аминофеназон и хинидин - иммунный агранулоцитоз.

Список литературы

1. Ярилин А.А. Иммунология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с.

2. Ройт А. Основы иммунологии. Пер. с англ. - М.: Мир, 1991. - 328 с., ил.

3. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии: учебник / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, Р.Я. Мешкова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 640 с.: ил.

Размещено на Allbest.ru

...

Подобные документы

Вещества, способные вызвать состояние аллергии. Иммунные реакции организма. Формирование антигенспецифических клонов. Реакции гиперчувствительности замедленного типа. Стадия патофизиологических изменений. Основные методы лечения аллергических болезней.

реферат , добавлен 07.10.2013


Причины, способные вызвать повреждение, его характер и степень. Понятие и морфологическая сущность дистрофий, непосредственные причины их развития. Механизм повреждений и общая характеристика паренхиматозной, гидропической, роговой, жировой дистрофии.

лекция , добавлен 24.05.2009


Понятие о гиперчувствительности – чрезмерном или неадекватном проявлении реакций приобретенного иммунитета. Стадии аллергической реакции. Эффект медиаторов тучных клеток. Диагностика атопий, кожные симптомы. Цитотоксические реакции против эритроцитов.

презентация , добавлен 13.09.2015


Основные проявления патофизиологических расстройств, направления терапии, степени тяжести и лечение ожогового шока. Критерии выхода пострадавшего из шока. Состояние организма, пораженного ожоговым шоком, реанимационные действия при спасении.

презентация , добавлен 27.03.2011


Физиологический механизм аллергической реакции замедленного типа отличие от других типов аллергических реакций. Причины возникновения аллергии в организме. Основные проявления аллергии и характер аллергенов. Реакции гиперчувствительности четвертого типа.

реферат , добавлен 17.03.2011


Боль как неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с действительным или возможным повреждением тканей, механизм возникновения, порядок установления причин и купирование. Принципы обезболивающей терапии. Лечение психологического стресса.

реферат , добавлен 12.09.2009


Адаптация организма к постоянно меняющимся факторам внешней и внутренней среды. Регуляция секреции гормонов всех эндокринных желез. Механизм действия гормонов. Типы гормональных препаратов в зависимости от способа получения. Виды гормональной терапии.

презентация , добавлен 12.04.2017


Причины, механизмы, виды необратимого повреждения клеток и тканей. Ишемическое и гипоксическое, токсическое повреждение, повреждение, вызванное свободными радикалами, включая активированный кислород. Реакции свободных радикалов при гибели клеток.

реферат , добавлен 06.02.2009


Анафилактические реакции как гиперчувствительность немедленного типа, вызываемые экзогенными агентами. Патологические реакции организма. Случаи возникновения анафилактических реакций. Дифференциальная диагностика. Мероприятия немедленной терапии.

реферат , добавлен 19.11.2009


Аллергия: определение, классификация. Реагиновый (IgE) тип аллергических реакций (гиперчувствительность немедленного типа, ГНТ). Защитная и повреждающая роль ГНТ. Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ). Аллергия и иммунитет. Псевдоаллергия.

Аллергия (от греч. allos - иной, ergon - я действую) - это состояние повышенной чувствительности (сенсибилизация) к веществам с антигенными свойствами или даже без них. В настоящее время 30 - 40% населения развитых стран подвержено аллергии.

Термин «аллергия» введен в 1905 г. К.фон Пирке для обозначения особого чрезмерного реагирования организма на контакт с антигеном. В 1902 г. Рише и Портье (Институт Пастера) в опыте на собаках обнаружили явление анафилактического шока. Это было началом аллергологии.

Антигены, вызывающие аллергическую реакцию, принято называть аллергенами . Виды аллергенов:

• бытовые (домашняя книжная пыль - продукт жизнедеятельности домашнего клеща);
• эпиаллергены (волосы, шерсть, кожа, чешуя);
• простые химические вещества;
• поллинозы (пыльца растений);
• лекарственные вещества (антибиотики, сульфаниламидные препараты);
• пищевые аллергены;
• инфекционные аллергены (антигены микроорганизмов);
• аутоаллергены (первичные - антигены клеток тех органов, к которым не была сформирована врожденная иммунологическая толерантность (головной мозг, щитовидная и половые железы, ткани глаза; вторичные - макромолекулы клеток с измененной структурой в результате ожога, лучевой болезни, отморожения и др.)).

У 95% людей возникает аллергия к какому-то одному аллергену, т. е они моноаллергенны. Дети, как правило, полиаллергенны.

Виды гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности классифицируются на гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ) и замедленного типа (ГЗТ) в зависимости от времени появления признаков после повторной встречи сенсибилизированного организма с аллергеном (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика реакций гиперчувствительности

Признак	ГНТ, Реакции В-типа	ГЗТ, Реакции Т-типа
Время после повторного введения аллергена	Несколько минут	5 - 7ч, максимум 12 - 24ч
Аллергены	Белки, полисахариды	Пересаженные ткани, химические вещества, туберкулин, аутоаллергены
Антитела в крови	Присутствуют	Отсутствуют
Перенос другому Организму	Сывороткой и лимфоцитами	Только лимфоцитами
Десенсибилизация	Эффективна	Неэффективна
Клинические Проявления	Анафилактический шок, атопии (необычные): мигрень, поллинозы, крапивница, бронхиальная астма	реакции туберкулинового типа, аутоиммунные реакции, отторжение трансплантанта

ГНТ, как и ГЗТ, протекают в 3 стадии:

1. иммунологическая,
2. патохимическая,
3. патофизиологическая.

Суть иммунологической стадии составляет наработка антител и сенсибилизированных лимфоцитов. В ходе иммунологической стадии происходит накопление аллергена, который фиксируется на поверхности тучных клеток соединительной ткани (контейнеры медиаторов). Антитела или сенсибилизрованные лимфоциты накапливаются на 12-й - 14-й день.

Патохимическая стадия характеризуется выбросом в кровь веществ - медиаторов аллергических реакций. При повторном введении аллергена он соединяется с антителами на поверхности тучных клеток, которые тем самым раздражаются, возбуждаются и выделяют в кровь медиаторы. Характеристики основных медиаторов аллергических реакций приведены в табл. 2.

Таблица 2

Основные медиаторы аллергических реакций

Медиатор	Химическая природа	Биологический эффект
Гистамин	Амин, производное Гистидина	Сужение коронарных артерий и бронхов, повышение проницаемости капилляров, подавление активности Т-лимфоцитов, ограничение дальнейшей активации тучных клеток
Серотонин	Амин, производное триптофана	Активация процессов свертывания крови, сужение сосудов головного мозга
Гепарин	Гетерополисахарид	Снижение свертываемости крови
Медленно реагирующая субстанция анафилаксии (МРСА)	Комплекс лейкотриенов - производных арахидоновой кислоты	Тромбоз, расширение сосудов, стимуляция образования гистамина и брадикинина
Брадикинин	Пептид	Расширение артерий, снижение артериального давления, стимуляция освобождения гистамина

Рис. 16. Развитие аллергической реакции

Содержание патофизиологической стадии аллергии составляют изменения в деятельности различных органов под влиянием медиаторов аллергии. Медиатор расширяет мелкие сосуды, увеличивает их проницаемость, вызывает спазм гладкой мускулатуры, повышает секрецию слизистых желез дыхательной системы, пищеварительного тракта. Наблюдается спазм бронхов и кишечника, падение артериального давления, высыпание красных пятен на коже. Место развития процесса определяет симптомы. Если это подкожная жировая клетчатка, то зуда не наблюдается, если поверхностные слои кожи (крапивница), то появляется зуд, так как в коже есть болевые рецепторы.

Более сложную классификацию аллергических реакций предложили Кумбс и Джелл (Coombs, Gell). Они выделили четыре типа гиперчувствительности (типы I, II, III и IV). Данная классификация учитывает три критерия: место нахождения аллергена, место нахождения антитела, участие в реакции комплемента. Реакции первых трех типов опосредуются антителами, реакции четвертого - преимущественно Т-клетками и макрофагами.

Реакции I типа (реагиновые) . При контакте с безвредными в норме антигенами (аллергенами) окружающей среды, например с цветочной пыльцой, перхотью животных и клещами домашней пыли, вырабатывается IgE, называемые реагинами . IgE связываются специфическими рецепторами тучных клеток соединительной ткани. При взаимодействии аллергена с IgE, связанным с тучными клетками, последние выделяют медиаторы, которые вызывают клинические симптомы аллергии. Типичные примеры аллергических реакций - сенная лихорадка, астма, атопическая экзема, лекарственная аллергия и анафилаксия. Для их лечения применяют антигистаминные препараты, бронхорасширяющие препараты, адреналин, кортикостероиды и специфические иммунотерапевтические средства.

Загрязнители внешней среды повышают уровень антигенспецифичных IgE. Такие загрязнители окружающей среды, как диоксид серы (сернистый газ), оксиды азота, присутствующие в воздухе частицы дизельных выхлопов (ЧДВ) и золы, могут повышать проницаемость слизистых оболочек, способствуя проникновению в организм аллергенов и возникновению IgE-реакций. ЧДВ способны играть роль мощного адъюванта, усиливающего продукцию IgE. Диаметр этих частиц меньше 1 мкм; они долго сохраняются в атмосфере загрязненных городов и воздействуют на дыхательные пути. Концентрация ЧДВ в городском воздухе составляет в среднем примерно 1 мкг/м 3 , а на главных магистралях может достигать 30 мкг/м 3 , возрастая в периоды особенно напряженного движения до 500 мкг/м 3 . При вдыхании ЧДВ вместе с антигеном содержание антигенспецифичного IgE резко возрастает. Такой адъювантный эффект проявляется и при низкой концентрации антигена, сопоставимой с той, которая присутствует в окружающей среде.

Частота заболеваний аллергическим ринитом и астмой в течение последних 30 лет нарастает параллельно с увеличением в атмосферном воздухе загрязнений. Таким образом, загрязнители внешней среды, способствующие IgE-ответу, могут вносить свой вклад в рост распространенности аллергических заболеваний.

Если с IgE связаны столь многочисленные отрицательные эффекты, возникает вопрос, почему вообще в эволюции появились антитела этого класса? В процессе эволюции антитела класса IgE появились, возможно, для защиты организма от гельминтов (поскольку примерно треть всего населения земного шара заражена гельминтами). Продукцию IgE в ответ на аллергены с последующим развитием аллергической реакции можно рассматривать как нежелательный побочный эффект.

Реакции II типа (антителозависимые цитотоксические ) возникают, когда антитела обычно класса IgG связываются на поверхности клеток с собственным или чужеродным антигеном, вызывая в результате фагоцитоз, активацию киллерных клеток или комплемент-опосредованный лизис. Классическим примером данных реакций служат аутоиммунные гемолитические анемии, а также гемолиз при переливании несовместимой крови.

Реакции III типа (иммунокомплексные ) развиваются при образовании большого количества иммунных комплексов или при нарушении их элиминации ретикулоэндотелиальной системой. При этом происходит активация комплемента, и в месте отложения комплексов накапливаются полиморфноядерные клетки, вызывая локальное повреждение тканей и воспаление.

Реакции IV типа (гиперчувствительность замедленного типа или ГЗТ) наиболее резко проявляется в тех случаях, когда макрофаги поглощают чужеродный материал (например, возбудителей туберкулеза), но не способны его элиминировать. При этом происходит стимуляция синтеза Т-клетками цитокинов, вызывающих различные воспалительные реакции. Другими проявлениями реакций ГЗТ являются отторжение трансплантата и аллергический контактный дерматит.

Основные типы реакций гиперчувствительности

I тип - анафилактический . При первичном контакте с ан­тигеном образуются IgE, которые прикрепляются Fc-фрагментом к тучным клеткам и базофилам. Повторно вве­денный антиген перекрестно связывается с IgE на клетках, вызывая их дегрануляцию, выброс гистамина и других медиа­торов аллергии.

Первичное поступление аллергена вызывает продук­цию плазмацитами IgE, IgG4. Синтезированные IgE прикрепляются Fc-фрагментом к Fc-pe цепторам (FceRl) базофилов в крови и тучных клеток в слизистых оболочках, соединительной ткани. При повторном поступ­лении аллергена на тучных клетках и базофилах образуюто комплексы IgE с аллергеном (перекрестная сшивка FceRl анти­геном), вызывающие дегрануляцию клеток.

Клинические проявления гиперчувствительности I типа могут протекать на фоне атопии. Атопия - наследственная предрасположенность к развитию ГНТ, обусловленная повы­шенной выработкой IgE-антител к аллергену, повышенным количеством Fc-рецепторов для этих антител на тучных клет­ках, особенностями распределения тучных клеток и повы­шенной проницаемостью тканевых барьеров.

Анафилактический шок - протекает остро с развитием коллапса, отеков, спазма гладкой мускулатуры; часто заканчи­вается смертью. Крапивница - увеличивается проницае­мость сосудов, кожа краснеет, появляются пузыри, зуд. Бронхиальная астма - развиваются воспаление, бронхо-спазм, усиливается секреция слизи в бронхах.

II тип - цитотоксический . Антиген, расположенный на клетке «узнается» антителами классов IgG, IgM. При взаимо­действии типа «клетка-антиген-антитело» происходит актива­ция комплемента и разрушение клетки по трем направлениям: комплементзависимый цитолиз; фагоцитоз; антителозависимая клеточная цитотоксичность. Время реакции - минуты или часы.

Ко II типу гиперчувствительности близки антирецепторные реакции (так называемый IV тип гиперчувствительности), основой которых являются антирецепторные антитела, на­пример антитела против рецепторов к гормонам.

Клинические проявления II типа . По II типу гиперчувствительнос­ти развиваются некоторые аутоиммунные болезни, обуслов­ленные появлением аутоантител к антигенам собственных тканей: злокачественная миастения, аутоиммун­ная гемолитическая анемия, вульгарная пузырчатка, синдром Гудпасчера, аутоиммунный гипертиреоидизм, инсулинозави-симый диабет II типа.

Аутоиммунную гемолитическую анемию вызывают анти­тела против Rh-антигена эритроцитов; эритроциты разруша­ются в результате активации комплемента и фагоцитоза. Ле­карственно-индуцируемые гемолитическая анемия, гранулоцитопения и тромбоцитопения сопровождаются появле­нием антител против лекарства - гаптена и цитолизом кле­ток, содержащих этот антиген.

III тип - иммунокомплексный . Антитела классов IgG, IgM образуют с растворимыми антигенами иммунные комплексы, которые активируют комплемент. При избытке антигенов или недостатке комплемента иммунные комплексы откладывают­ся на стенке сосудов, базальных мембранах, т. е. структурах, имеющих Fc-рецепторы.

Первичными компонентами III типа гипрчувствительности являются растворимые иммунные комплексы антиген-анти­тело и комплемент (анафилатоксины С4а, СЗа, С5а). При из­бытке антигенов или недостатке комплемента иммунные комплексы откладываются на стенке сосудов, базальных мем­бранах, т.е. структурах, имеющих Fc-рецепторы. Поврежде­ния обусловлены тромбоцитами, нейтрофилами, иммунными комплексами, комплементом. Привлекаются провоспалительные цитокины, включая TNF-a и хемокины. На поздних стади­ях в процесс вовлекаются макрофаги.

Реакция может быть общей (например, сывороточная бо­лезнь) или вовлекать отдельные органы, ткани, включая ко­жу (например, системная эритематозная волчанка, реакция Артюса), почки (например, волчаночный нефрит), легкие (например, аспергиллез) или другие органы. Эта реакция может быть обусловлена многими микроорганизмами. Она развивается через 3-10 часов после экспозиции антигена, как в реакции Артюса. Антиген может быть экзогенный (хро­нические бактериальные, вирусные, грибковые или прото-зойные инфекции) или эндогенный, как при системной эри-тематозной волчанке.

Клинические проявления III типа . Сывороточная болезнь происходит при введении высоких доз антигена, например лошадиной противостолбнячной сы­воротки. Через 6-7 дней в крови появляются антитела про­тив лошадиного белка, которые, взаимодействуя с данным антигеном, образуют иммунные комплексы, откладывающие­ся в стенках кровеносных сосудов и тканях. Развиваются си­стемные васкулиты, артриты (отложение комплексов в суста­вах), нефрит (отложение комплексов в почках).

Реакция Артюса развивается при повторном внутрикожном введении антигена, который локально образует иммун­ные комплексы с ранее накопившимися антителами. Прояв­ляется отеком, геморрагическим воспалением и некрозом.

№ 68 Анафилактический шок и сывороточная болезнь. Причи­ны возникновения. Механизм. Их предупреждение.

Анафилаксия пред­ставляет собой реакцию немедленного типа, возникающую при парентеральном повторном введении антигена в ответ на повреждающее действие комплекса антиген - антитело и характеризу­ющуюся стереотипно протекающей клинической и морфологи­ческой картиной.

Основную роль в анафилаксии играет цитотропный IgE, име­ющий сродство к клеткам, в частности базофилам и тучным клеткам. После первого контакта организма с антигеном обра­зуется IgE, который вследствие цитотропности адсорбируется на поверхности названных выше клеток. При повторном попадании в организм этого же антигена IgE связывает антиген с образо­ванием на мембране клеток комплекса IgE - антиген. Комплекс повреждает клетки, которые в ответ на это выделяют медиато­ры - гистамин и гистаминоподобные вещества (серотонин, кинин). Эти медиаторы связываются рецепторами, имеющимися на поверхности функциональных мышечных, секреторных, сли­зистых и других клеток, вызывая их соответствующие реакции. Это ведет к сокращению гладкой мускулатуры бронхов, кишеч­ника, мочевого пузыря, повышению проницаемости сосудов и другим функциональным и морфологическим изменениям, ко­торые сопровождаются клиническим проявлением. Клинически анафилаксия проявляется в виде одышки, удушья, слабости, беспокойства, судорог, непроизвольного мочеиспускания, дефе­кации и др. Анафилактическая реакция протекает в три фазы: в 1-й фазе происходит сама реакция антиген - антитело; во 2-й фазе выделяются медиаторы анафилактической реакции; в 3-й фазе проявляются функциональные изменения.

Анафилактическая реакция возникает спустя несколько ми­нут или часов после повторного введения антигена. Протекает в виде анафилактического шока или как местные проявления. Ин­тенсивность реакции зависит от дозы антигена, количества об­разующихся антител, вида животного и может закончиться выз­доровлением или смертью. Анафилаксию легко можно вызвать в эксперименте на животных. Оптимальной моделью для воспро­изведения анафилаксии является морская свинка. Анафилаксия может возникать на введение любого антигена любым способом (подкожно, через дыхательные пути, пищеварительный тракт) при условии, что антиген вызывает образование иммуноглобу­линов. Доза антигена, вызывающая сенсибилизацию, т. е. повы­шенную чувствительность, называется сенсибилизирующей. Она обычно очень мала, так как большие дозы могут вызвать не сенсибилизацию, а развитие иммунной защиты. Доза антигена, введенная уже сенсибилизированному к нему животному и вы­зывающая проявление анафилаксии, называется разрешающей. Разрешающая доза должна быть значительно больше, чем сен­сибилизирующая.

Состояние сенсибилизации после встречи с антигеном сохра­няется месяцами, иногда годами; интенсивность сенсибилизации можно искусственно уменьшить введением малых разрешающих доз антигена, которые связывают и выводят из циркуляции в организме часть антител. Этот принцип был использован для де­сенсибилизации (гипосенсибилизации), т.е. предупреждения ана­филактического шока при повторных введениях антигена. Впер­вые способ десенсибилизации предложил русский ученый А. Без­редка (1907), поэтому он называется способом Безредки. Спо­соб состоит в том, что человеку, ранее получавшему какой-либо антигенный препарат (вакцину, сыворотку, антибиотики, пре­параты крови и др.), при повторном введении (при наличии у него повышенной чувствительности к препарату) вначале вво­дят небольшую дозу (0,01; 0,1 мл), а затем, через 1-1"/ 2 ч, - основную. Таким приемом пользуются во всех клиниках для из­бежания развития анафилактического шока; этот прием являет­ся обязательным.

Возможен пассивный перенос анафилаксии с антителами.

Сывороточной болезнью называют реакцию, возникающую при разовом парентеральном введении больших доз сывороточных и других белковых препаратов. Обычно реакция возникает спустя 10-15 сут. Механизм сывороточной болезни связан с образова­нием антител против введенного чужеродного белка (антигена) и повреждающим действием на клетки комплексов антиген - антитело. Клинически сывороточная болезнь проявляется отеком кожи и слизистых оболочек, повышением температуры тела, при-пуханием суставов, сыпью и зудом кожи; наблюдаются измене­ния в крови (увеличение СОЭ, лейкоцитоз и др.). Сроки про­явления и тяжесть сывороточной болезни зависят от содержа­ния циркулирующих антител и дозы препарата. Это объясняется тем, что ко 2-й неделе после введения белков сыворотки выра­батываются антитела к белкам сыворотки и образуется комплекс антиген - антитело. Профилактика сывороточной болезни осу­ществляется по способу Безредки.

№ 69 Теории иммунитета.

Теория иммунитета Мечникова - теория, согласно которой решающая роль в антибактериальном иммунитете принадлежит фагоцитозу.

Сначала И.И.Мечников как зо­олог экспериментально изучал морских беспозвоночных фауны Черного моря в Одессе и обратил внимание на то, что опре­деленные клетки (целомоциты) этих животных поглощают инородные субстанции (твердые частицы и бактерий), проник­шие во внутреннюю среду. Затем он увидел аналогию между этим явлением и поглощением белыми клетками крови позвоночных животных микробных телец. Эти процессы на­блюдали и до И.И.Мечникова другие микроскописты. Но толь­ко И.И.Мечников осознал, что это явление не есть процесс питания данной единичной клетки, а есть защитный процесс в интересах целого организма. И.И.Мечников первым рассмат­ривал воспаление как защитное, а не разрушительное явление. Против теории И.И.Мечникова в начале XX в. были большин­ство патологов, так как они наблюдали фагоцитоз в очагах воспаления, т.е. в больных местах, и считали лейкоциты (гной) болезнетворными, а не защитными клетками. Более того, не­которые полагали, что фагоциты - разносчики бактерий по организму, ответственные за диссеминацию инфекций. Но идеи И.И.Мечникова устояли; ученый назвал действующие таким образом защитные клетки "пожирающими клетками". Его мо­лодые французские коллеги предложили использовать гречес­кие корни того же значения. И.И.Мечников принял этот ва­риант, и появился термин "фагоцит". Эти работы и теория Мечникова чрезвычайно понравились Л.Пастеру, и он пригла­сил Илью Ильича работать в свой институт в Париже.

Теория иммунитета Эрлиха - одна из первых теорий антителообразования, согласно которой у клеток имеются антигенспецифические рецепторы, высвобождающиеся в качестве антител под действием антигена.

В статье Пауля Эрлиха противомикробные вещества крови автор назвал термином "антитело", так как бактерий в то время называли термином "korper" - микроско­пические тельца. Но П.Эрлиха "посетило" глубокое теорети­ческое прозрение. Несмотря на то, что факты того времени свидетельствовали, что в крови неконтактировавшего с кон­кретным микробом животного или человека не определяются антитела против данного микроба, П.Эрлих каким-то образом осознал, что и до контакта с конкретным микробом в организ­ме уже есть антитела в виде, который он назвал "боковыми цепями". Как мы теперь знаем, это именно так, и "боковые цепи" Эрлиха - это подробно изученные в наше время рецеп­торы лимфоцитов для антигенов. Позже этот же образ мыслей П.Эрлих "применил" к фармакологии: в своей теории химиотерапии он предполагал предсуществование в организме рецеп­торов для лекарственных веществ. В 1908 г. П.Эрлиху вручили Нобелевскую премию за гуморальную теорию иммунитета.

Также есть ещё некоторые теории .

Теория иммунитета Безредки - теория, объясняющая защиту организма от ряда инфекционных болезней возникновением специфической местной невосприимчивости клеток к возбудителям.

Инструктивные теории иммунитета - общее название теорий антителообразования, согласно которым ведущая роль в иммунном ответе отводится антигену, прямо участвующему в качестве матрицы при формировании специфической конфигурации антидетерминанты либо выступающему в качестве фактора, направленно изменяющего биосинтез иммуноглобулинов плазматическими клетками.

№ 70 Особенности противовирусного, противобактериального, противогрибкового, противоопухолевого, трансплантационного иммунитета.

Противовирусный иммунитет. Основой противовирусного иммунитета является клеточный иммунитет. Клетки-мишени, ин­фицированные вирусом, уничтожаются цитотоксическими лим­фоцитами, а также NK-клетками и фагоцитами, взаимодействую­щими с Fc-фрагментами антител, прикрепленных к вирусспецифическим белкам инфицированной клетки. Проти­вовирусные антитела способны нейтрализовать только внеклеточно расположенные вирусы, как и факторы неспецифическо­го иммунитета - сывороточные противовирусные ингибиторы. Такие вирусы, окруженные и блокированные белками организ­ма, поглощаются фагоцитами или выводятся с мочой, потом и др. (так называемый «выделительный иммунитет»). Интерфероны усиливают противовирусную резистентность, индуцируя в клет­ках синтез ферментов, подавляющих образование нуклеиновых кислот и белков вирусов. Кроме этого, интерфероны оказывают иммуномодулирующее действие, усиливают в клетках экспрес­сию антигенов главного комплекса гистосовместимости (МНС). Противовирусная защита слизистых оболочек обусловлена сек­реторными IgA, которые, взаимодействуя с вирусами, препятст­вуют их адгезии на эпителиоцитах.

Противобактериальный иммунитет направлен как против бактерий, так и против их токсинов (антитоксический иммуни­тет). Бактерии и их токсины нейтрализуются антибактериаль­ными и антитоксическими антителами. Комплексы бактерия (антигены)-антитела активируют комплемент, компоненты ко­торого присоединяются к Fc-фрагменту антитела, а затем обра­зуют мембраноатакующий комплекс, разрушающий наружную мембрану клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Пептидогликан клеточных стенок бактерий разрушается лизоцимом. Антитела и комплемент (СЗЬ) обволакивают бактерии и «приклеивают» их к Fc- и С3b-рецепторам фагоцитов, выпол­няя роль опсонинов вместе с другими белками, усиливающими фагоцитоз (С-реактивным белком, фибриногеном, маннан-связывающим лектином, сывороточным амилоидом).

Основным механизмом антибактериального иммунитета является фагоцитоз. Фагоциты направленно перемещаются к объекту фагоцитоза, реагируя на хемоаттрактанты: вещества микробов, активированные компоненты комплемента (С5а, С3а) и цитокины. Противобактериальная защита слизистых оболочек обусловлена секреторными IgA, которые, взаимодействуя с бактериями, препятствуют их адгезии на эпителиоцитах.

Противогрибковый иммунитет. Антитела (IgM, IgG) при ми­козах выявляются в низких титрах. Основой противогрибкового иммунитета является клеточный иммунитет. В тканях происхо­дит фагоцитоз, развивается эпителиоидная гранулематозная ре­акция, иногда тромбоз кровеносных сосудов. Микозы, особенно оппортунистические, часто развиваются после длительной ан­тибактериальной терапии и при иммунодефицитах. Они сопро­вождаются развитием гиперчувствительности замедленного ти­па. Возможно развитие аллергических заболеваний после реcпираторной сенсибилизации фрагментами условно-патогенных грибов родов Aspergillus, Penicillium, Mucor, Fusarium и др.

Противоопухолевый иммунитет основан на Th1-зависимом клеточном иммунном ответе, активирующем цитотоксические Т-лимфоциты, макрофаги и NK-клетки. Роль гуморального (антительного) иммунного ответа невелика, поскольку антите­ла, соединяясь с антигенными детерминантами на опухолевых клетках, экранируют их от цитопатогенного действиях иммун­ных лимфоцитов. Опухолевый антиген распознается антигенпрезентирующими клетками (дендритными клетками и макро­фагами) и непосредственно или через Т-хелперы (Th1) пред­ставляется цитотоксическим Т-лимфоцитам, разрушающим опу­холевую клетку-мишень.

Кроме специфического противоопухолевого иммунитета, иммунный надзор за нормальным составом тканей реализует­ся за счет неспецифических факторов. Неспецифические фак­торы, повреждающие опухолевые клетки: 1) NK-клетки, систе­ма мононуклеарных клеток, противоопухолевая активность которых усиливается под воздействием интерлейкина-2 (ИЛ-2) и α-, β-интерферонов; 2) ЛАК-клетки (мононуклеарные клетки и NK-клетки, активированные ИЛ-2); 3) цитокины (α - и β -интерфероны, ФНО- α и ИЛ-2).

Трансплантационным иммунитетом назы­вают иммунную реакцию макроорганизма, направленную против пересаженной в него чужеродной ткани (трансплантата). Знание механизмов трансплантационного иммуните­та необходимо для решения одной из важней­ших проблем современной медицины - пе­ресадки органов и тканей. Многолетний опыт показал, что успех операции по пересадке чужеродных органов и тканей в подавляющем большинстве случаев зависит от иммунологи­ческой совместимости тканей донора и реци­пиента.

Иммунная реакция на чужеродные клетки и ткани обусловлена тем, что в их соста­ве содержатся генетически чужеродные для организма антигены. Эти антигены, получившие название трансплантационных или антигенов гистосовместимости, наиболее полно представлены на ЦПМ клеток.

Реакция отторжения не возникает в случае полной совместимости донора и реципиента по антигенам гистосовместимости - такое возможно лишь для однояйцовых близнецов. Выраженность реакции отторжения во мно­гом зависит от степени чужеродности, объема трансплантируемого материала и состояния иммунореактивности реципиента.

При контакте с чужеродными трансплан­тационными антигенами организм реагирует факторами клеточного и гуморального зве­ньев иммунитета. Основным фактором кле­точного трансплантационного иммунитета являются Т-киллеры. Эти клетки после сен­сибилизации антигенами донора мигрируют в ткани трансплантата и оказывают на них антителонезависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность.

Специфические антитела, которые образу­ются на чужеродные антигены (гемагглютинины, гемолизины, лейкотоксины, цитотоксины), имеют важное значение в формирова­нии трансплантационного иммунитета. Они запускают антителоопосредованный цитолиз трансплантата (комплемент-опосредованный и антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность).

Возможен адоптивный перенос трансплан­тационного иммунитета с помощью активи­рованных лимфоцитов или со специфической антисывороткой от сенсибилизированной особи интактному макроорганизму.

Механизм иммунного отторжения переса­женных клеток и тканей имеет две фазы. В первой фазе вокруг трансплантата и сосудов наблюдается скопление иммунокомпетентных клеток (лимфоидная инфильтрация), в том числе Т-киллеров. Во второй фазе про­исходит деструкция клеток трансплантата Т-киллерами, активируются макрофагальное звено, естественные киллеры, специфический антителогенез. Возникает иммунное воспале­ние, тромбоз кровеносных сосудов, наруша­ется питание трансплантата и происходит его гибель. Разрушенные ткани утилизируются фагоцитами.

В процессе реакции отторжения формиру­ется клон Т- и В-клеток иммунной памяти. Повторная попытка пересадки тех же органов и тканей вызывает вторичный иммунный от­вет, который протекает очень бурно и быстро заканчивается отторжением трансплантата.

С клинической точки зрения выделяют ос­трое, сверхострое и отсроченное отторжение трансплантата. Различаются они по времени реализации реакции и отдельным механизмам.

№ 71 Понятие о клинической иммунологии. Иммунный статус человека и факторы, влияющие на него.

Клиническая иммунология - это клиническая и лабораторная дисциплина, занимающаяся изучением вопросов диагностики и лечения больных с различными заболеваниями и патологическими состояниями, в основе которых лежат иммунологические механизмы, а также состояниями, в терапии и профилактике которых иммунопрепараты играют ведущую роль.

Иммунный статус - это структурное и функциональное состояние иммунной сис­темы индивидуума, определяемое комплек­сом клинических и лабораторных иммуно­логических показателей.

Таким образом, иммунный статус ха­рактеризует анатомо-функциональное состо­яние иммунной системы, т. е. ее способность к иммунному ответу на определенный анти­ген в данный момент времени.

На иммунный статус оказывают влияние следующие факторы:

Климато-географические; социальные; экологические (физические, химические и биологические); «медицинские» (влияние лекарственных веществ, оперативные вмешательства, стресс и т. д.).

Среди климато-географических факторов на иммунный статус оказывают влияние тем­пература, влажность, солнечная радиация, длина светового дня и др. Например, фагоци­тарная реакция и кожные аллергические про­бы менее выражены у жителей северных ре­гионов, чем у южан. Вирус Эпштейна-Барр у людей белой расы вызывает инфекционное за­болевание - мононуклеоз, у лиц негроидной расы - онкопатологию (лимфома Беркитта), а у лиц желтой расы - совсем другую онко­патологию (назофарингеальная карцинома), причем только у мужчин. Жители Африки менее подвержены заболеванию дифтерией, чем европейское население.

К социальным факторам , оказывающим влияние на иммунный статус, относятся пи­тание, жилищно-бытовые условия, профес­сиональные вредности и т. п. Важное значе­ние имеет сбалансированное и рациональное питание, поскольку с пищей в организм пос­тупают вещества, необходимые для синтеза иммуноглобулинов, для построения иммунекомпетентных клеток и их функциони­рования. Особенно важно, чтобы в рационе присутствовали незаменимые аминокислоть и витамины, особенно А и С.

Значительное влияние на иммунный ста­тус организма оказывают жилищно-бытовые условия. Проживание в плохих жилищных условиях ведет к снижению общей физиоло­гической реактивности, соответственно иммунореактивности, что нередко сопровож­дается повышением уровня инфекционной заболеваемости.

Большое влияние на иммунный статус ока­зывают профессиональные вредности, пос­кольку человек проводит на работе значи­тельную часть своей жизни. К производс­твенным факторам, которые могут оказывать неблагоприятное воздействие на организм и снижать иммунореактивность, относят иони­зирующую радиацию, химические вещества, микробы и продукты их жизнедеятельности, температуру, шум, вибрацию и т. д. Источники радиации получили в настоящее время очень широкое распространение в различных от­раслях промышленности (энергетика, горно­химическая, аэрокосмическая и др.).

Неблагоприятное влияние на иммунный статус оказывают соли тяжелых металлов, аро­матические, алкилирующие соединения и дру­гие химические вещества, в том числе моющие средства, дезинфектанты, пестициды, ядохи­микаты, широко применяемые в практике. Таким профессиональным вредностям подвер­жены работники химических, нефтехимичес­ких, металлургических производств и др.

Неблагоприятное влияние на иммунный статус организма оказывают микробы и про­дукты их жизнедеятельности (чаще всего бел­ки и их комплексы) у работников биотехно­логических производств, связанных с произ­водством антибиотиков, вакцин, ферментов, гормонов, кормового белка и др.

Такие факторы, как низкая или высокая температура, шум, вибрация, недостаточная освещенность, могут снижать иммунореак­тивность, оказывая опосредованное действие на иммунную систему через нервную и эндок­ринную системы, которые находятся в тесной взаимосвязи с иммунной системой.

Глобальное действие на иммунный статус человека оказывают экологические факторы , в первую очередь, загрязнение окружающей среды радиоактивными веществами (отра­ботанным топливом из ядерных реакторов, утечка радионуклидов из реакторов при ава­риях), широкое применение пестицидов в сельском хозяйстве, выбросами химических предприятий и автотранспорта, биотехноло­гических производств.

На иммунный статус оказывают влияние различные диагностические и лечебные ме­дицинские манипуляции , лекарственная те­рапия, стресс . Необоснованное и частое при­менение рентгенографии, радиоизотопного сканирования может влиять на иммунную систему. Иммунореактивность изменяет­ся после травм и хирургических операций. Многие лекарственные препараты, в том чис­ле антибиотики, способны оказывать побоч­ное иммунодепрессивное действие, особенно при длительном приеме. Стресс приводит к нарушениям в работе Т-системы иммунитета, действуя, в первую очередь, через ЦНС.

№ 72 Оценка иммунного статуса: основные показатели и методы их определения.

Несмотря на вариабельность иммуноло­гических показателей в норме, иммунный статус можно определить путем постановки комплекса лабораторных тестов, включаю­щих оценку состояния факторов неспецифи­ческой резистентности, гуморального (В-система) и клеточного (Т-система) иммунитета.

Оценка иммунного статуса проводится в кли­нике при трансплантации органов и тканей, аутоиммунных заболеваниях, аллергиях, для выявления иммунологической недостаточнос­ти при различных инфекционных и сомати­ческих заболеваниях, для контроля эффектив­ности лечения болезней, связанных с наруше­ниями иммунной системы. В зависимости от возможностей лаборатории оценка иммунного статуса чаше всего базируется на определении комплекса следующих показателей:

1) общего клинического обследования;

2) состояния факторов естественной резис­тентности;

3) гуморального иммунитета;

4) клеточного иммунитета;

5) дополнительных тестов.

При общем клиническом обследовании учи­тывают жалобы пациента, анамнез, клинические симптомы, результаты общего анализа крови (включая абсолютное число лимфоци­тов), данные биохимического исследования.

Гуморальный иммунитет определяют по уров­ню иммуноглобулинов классов G, M, A, D, Е в сыворотке крови, количеству специфических антител, катаболизму иммуноглобулинов, ги­перчувствительности немедленного типа, пока­зателю В-лимфоцитов в периферической крови, бласттрансформации В-лимфоцитов под дейс­твием В-клеточных митогенов и другим тестам.

Состояние клеточного иммунитета оцени­вают по количеству Т-лимфоцитов, а также субпопуляций Т-лимфоцитов в периферичес­кой крови, бласттрансформации Т-лимфоци­тов под действием Т-клеточных митогенов, определению гормонов тимуса, уровню секретируемых цитокинов, а также постанов­кой кожных проб с аллергенами, контактной сенсибилизацией динитрохлорбензолом. Для постановки кожных аллергических проб ис­пользуются антигены, к которым в норме должна быть сенсибилизация, например про­ба Манту с туберкулином. Способность организма к индукции первичного иммунного от­вета может дать контактная сенсибилизация динитрохлорбензолом.

В качестве дополнительных тестов для оценки иммунного статуса можно использовать такие тесты, как определение бактерицидное™ сыво­ротки крови, титрование СЗ-, С4-компонентов комплемента, определение содержания С-реактивного белка в сыворотке крови, определение ревматоидных факторов и других аутоантител.

Таким образом , оценка иммунного статуса про­водится на основании постановки большого чис­ла лабораторных тестов, позволяющих оценить состояние как гуморального и клеточного звеньев иммунной системы, так и факторов неспецифи­ческой резистентности. Все тесты разделены на две группы: тесты 1-го и 2-го уровня. Тесты 1-го уровня могут быть выполнены в любой клинической иммуно­логической лаборатории первичного звена здра­воохранения, они используются для первичного выявления лиц с явно выраженной иммунопато­логией. Для более точной диагностики использу­ются тесты 2-го уровня.

№ 73 Расстройства иммунной системы: первичные и вторич­ные иммунодефициты.

Иммунодефициты - это нарушения нор­мального иммунного статуса, обусловлен­ные дефектом одного или нескольких механизмов иммунного ответа.

Различают первичные, или врожденные (генетические), и вторичные, или приобре­тенные, иммунодефициты.

Первичные, или врожденные, иммунодефициты .

В качестве первичных иммунодефицитов выделяют такие состояния, при которых нарушение иммунных гуморальных и кле­точных механизмов связано с генетическим блоком, т. е. генетически обусловлено неспо­собностью организма реализовывать то или иное звено иммунологической реактивности. Расстройства иммунной системы могут затра­гивать как основные специфические звенья в функционировании иммунной системы, так и факторы, определяющие неспецифическую резистентность. Возможны комбинирован­ные и селективные варианты иммунных рас­стройств. В зависимости от уровня и характера нарушений различают гуморальные, клеточ­ные и комбинированные иммунодефициты.

Врожденные иммунодефицитные синдро­мы и заболевания представляют собой до­вольно редкое явление. Причинами врожден­ных иммунодефицитов могут быть удвоение хромосом, точечные мутации, дефект фер­ментов обмена нуклеиновых кислот, генети­чески обусловленные нарушения мембран, повреждения генома в эмбриональном пе­риоде и др. Как правило, первичные имму­нодефицита проявляются на ранних этапах постнатального периода и наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Проявляться первичные иммунодефициты могут в виде недостаточности фагоцитоза, системы комп­лемента, гуморального иммунитета (В-системы), клеточного иммунитета (Т-системы) или же в виде комбинированной иммунологичес­кой недостаточности.

Академик РАМН, профессор, Ивашкин В.Т.

Итак, уважаемые коллеги, речь пойдет о лекарственных реакциях гиперчувствительности. Для врача интерниста важно знать, что такое побочное действие лекарства. В соответствии с определениями, данными известными канадскими фармакологами Роллинсом и Томпсоном, под побочным действием лекарства мы понимаем патологическую реакцию организма на вводимое или принимаемое лекарство, применяемое в стандартной дозировке. Все побочные действия лекарств можно подразделить, и эти два известных фармаколога подразделяют на 2 типа или класса. Тип А – это дозозависимые и предсказуемые побочные действия лекарств, они составляют подавляющую часть тех лекарственных неприятностей, с которыми мы встречаемся в клинике – 85-90%, и тип B – это дозонезависимые и непредсказуемые побочные действия лекарств. Число их меньше – 10-15%, но именно они приводят к наиболее неприятным и тяжелым последствиям для наших пациентов.

Я остановлюсь на схеме токсического действия парацетамола только для того, чтобы проиллюстрировать дозозависимые и ожидаемые побочные действия лекарств на данном примере. Парацетамол – излюбленный препарат, который применяется англичанами для самоубийства, смысл действия этого препарата состоит в том, что, попадая в организм в больших дозах, (к примеру в руках самоубийцы), превращение парацетамола в печени в системе цитохрома Р450 приводит к образованию N-ацетил-P-бензохинонимина. Это соединение приводит, в конечном счете, к целому каскаду неблагоприятных побочных действий, в частности, происходит связывание этого соединения с глютатионом, основной разменной монетой гепатоцита, в частности, при обеспечении всех транспортных процессов. Далее, N-ацетил-P-бензохинонимин связывается с внутриклеточными белками, образует необратимые комплексы, под влиянием этого соединения происходит интенсификация пероксидации липидов клеточных мембран, цитоплазматических мембран, внутриклеточных мембран, митохондриальной мембраны, и так далее, и устойчиво повышается клеточный кальций за счет выхода кальция из внутриклеточных депо.

В конечном итоге, такое действие N-ацетил-P-бензохинонимина приводит к истощению запасов клеточного глютатиона, что, собственно, лежит в основе оксидативного стресса. Далее повышается проницаемость мембран, и под влиянием высоких концентраций внутриклеточного кальция стимулируется активность кальций-зависимых протеиназ, в конечном счете, это приводит к смерти клетки посредством механизма или некроза, или апоптоза. Итак, это классический пример дозозависимого или ожидаемого побочного действия лекарства при его передозировке.

Теперь мы поговорим о дозонезависимых и непредсказуемых побочных действиях лекарств. Их можно так же разделить на две группы. Первая – это лекарственная аллергическая реакция или реакция лекарственной гиперчувствительности, которая определяется Рэнгом как «нежелательное побочное действие лекарства, в основе которого лежит доказанный иммунологический механизм», вот это следует подчеркнуть: необходимо доказать наличие иммунологического механизма.

И второй тип – это реакция лекарственной идиосинкразии или лекарственной псевдоаллергии, это патологическая, как правило, повреждающая реакция, иммунологический механизм которой не доказан, и она наблюдается у небольшого числа лиц.

В свою очередь, аллергические реакции или реакции лекарственной гиперчувствительности делятся на 4 подтипа. В основе всех этих типов лежит дисбаланс активности Т-клеток, Т-лимфоцитов.

Итак, первый тип – иммуноглобулин-Е опосредованная или анафилактическая гиперчувствительность, здесь приведен целый ряд примеров – это сенная лихорадка, бронхиальная астма или бронхообструктивная реакция, крапивница, и, обратите внимание, анафилактический шок. В конце лекции будет приведен пример неблагоприятной реакции, где присутствовал в клинической картине анафилактический шок.

Тип 2 – антителозависимая гиперчувствительность, она реализуется на клиническом уровне такими неблагоприятными реакциями, как агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура или аутоиммунный тиреоидит, и так далее.

Третий тип – это гиперчувствительность, опосредованная иммунными комплексами. Этот тип часто часто встречается в практической деятельности врача – это экзогенно-аллергический альвеолит, чаще всего антибиотик-зависимый, аутоиммунный гломерулонефрит, васкулит, обращаю на это внимание, поскольку ниже будет приведен клинический пример иммунокомплексного васкулита у пациентки в нашей клиники, это может быть системная красная волчанка; как классический экспериментальный патофизиологический пример – феномен Артюса, хорошо известный нам из курса патологической физиологии.

И, наконец, четвертый тип реакции лекарственной гиперчувствительности – это клеточно-опосредованная гиперчувствительность, и она нам также хорошо известна на примере туберкулиновой реакции, на примере различных кожных сыпей, ревматоидного артрита, множественного склероза и инсулинозависимого сахарного диабета, сахарного диабета первого типа.

Теперь поговорим о реакциях лекарственной идиосинкразии или реакциях лекарственной псевдоаллергии. Их можно подразделить на две большие группы: идиопатические реакции, природа которых практически не установлена. В качестве примера такой тяжелой идиопатической реакции можно привести редко наблюдаемые, но, как правило, заканчивающиеся весьма печально, примеры тяжелой апластической анемии на введение различных лекарств, в частности, на прием хлорамфеникола.

И, наконец, четыре варианта генетически детерминированных реакций лекарственной идиосинкразии. В основе первого подтипа лежит дефицит глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы. Эта ситуация наблюдается, скажем, при развитии тяжелой анемии, чаще всего гемолитической анемии, на фоне приема целого ряда препаратов – Примахин, Дапсон, Доксорубицин. Подобные анемии вызывают бобы Vicia faba, поэтому у пациентов, дефицитных по глюкоза-6-фосфатдегидрогеназе, при приеме этих бобов или перечисленных препаратов развивается тяжелая анемия, которая также носит название «фавизм».

Далее – тип, обусловленный существованием печеночных порфирий, в основе которых лежит нарушение синтеза гема, и накопление порфиринсодержащих предшественников гема. При наличии скрытых печеночных порфирий прием ряда лекарственных препаратов – барбитуратов, карбамазепина, эстрогенов – может приводить к острым приступам абдоминальной боли, нередко приводящим пациентов на хирургический стол, или к тяжелым преходящим нервно-психическим расстройствам.

Третий подтип лекарственной идиосинкразии – это реакции, обусловленные дефицитом каналов выходов кальция из саркоплазматического ретикулума скелетных мышц и сердца, так называемых рианодин-рецепторов. Классическим примером служит пример злокачественной гипертензии, которая развивается у этих пациентов при однократном приеме Суксаметония.

И, наконец, довольно распространенный пример реакции лекарственной идиосинкразии, который мы все наблюдаем в практике, но редко подозреваем, что речь идет о лекарственной идиосинкразии – это алкоголь-индуцированная гиперемия и тошнота, которая развивается чаще всего у лиц восточного происхождения. На фоне приема алкоголя дополнительное назначение тех или иных препаратов, в частности, хлорпропамида, вследствие ингибирования альдегиддегидрогеназы, приводит к этому «флешу», к этой тяжелой вспышке неприятной, главным образом, гиперемии у таких пациентов.

Как часто встречается побочно действие лекарств в стационарах? К сожалению, как и по многим показателям, в нашей российской действительности мы не располагаем такой статистикой, но вот примеры из других стран. В частности, в Англии проведено изучение около 19 000 пациентов, лечившихся в различных стационарах, и побочные действия лекарств выявлены у 6,5%, причем доминировали дозозависимые, то есть предсказуемые реакции – 95%, и наблюдались дозонезависимые, непредсказуемые – в 5% случаев.

Во французском исследовании, в котором использовался французский регистр анафилаксии при проведении общей анестезии, наблюдение продолжалось в течение 2 лет, из 13 000 случаев общей анестезии, в 6% случаев были выявлены анафилаксия и идиосинкразия, т.е.примерно 1 на 16 случаев анестезии, причем, лекарственная идиосинкразия наблюдалась в 34% случаев, и иммуноглобулин-Е опосредованная анафилаксия – в 66% случаев. Интересные данные приводят в своей работе Гомес и Доннелли, которые также изучали частоту побочных действий лекарств в стационарах. Оказывается, что побочные действия лекарств приводят в стационар, к госпитализации, около 5% пациентов. Среди самих госпитализированных пациентов побочные действия развиваются у 7 и более процентов пациентов. Надо отметить, что почти 60% пациентов с побочными действиями лекарств, поступающих в стационар, не распознаются врачами, то есть врачи не знают симптомов побочных действий лекарств, и мало думают о возможности побочного действия лекарства, как причины госпитализации. Обращает на себя внимание низкая декларируемость врачами побочных действий лекарств, развивающихся у их пациентов в стационарах, она составляет всего 12%. В целом побочные действия лекарств в стационарах по тяжести распределяются, как тяжелые – в 33%, и летальность среди пациентов с побочными действиями лекарств достаточно высокая и составляет в среднем 3,3%, но приводятся данные значительно выше – 8,5%.

Продолжая рассмотрение проблемы побочного действия лекарств в стационарах, следует отметить, что наиболее частые провоцирующие факторы, приводящие к неблагоприятным реакциям, обусловлены антибиотиками, среди них доминирующее место занимает пенициллин и бета лактамы, нестероидные противовоспалительные препараты, диуретики, в этом списке классы препаратов приведены по частоте вызываемых ими побочных действий, седативные препараты, антикоагулянты, противоэпилептические средства, блокаторы нейромышечной передачи и рентгеноконтрастные вещества.

В большом исследовании Тонг, проведенном в Гонконге, было показано, что в стационарах лекарственная аллергия наблюдается примерно в 4,2 случаях на 1000 госпитализированных, причем, в спектр побочных действий лекарств входят такие клинические проявления, как кожная реакция – почти у всех пациентов, далее, симптомы системного поражения различных органов и систем – 30%, тяжелые реакции – более 5%. Среди тяжелых реакций Тонг отмечает наличие синдрома Стивена Джонса, токсический эпидермальный некроз и генерализованный эксфолиативный дерматит.

Что мы можем отметить среди амбулаторных пациентов? Среди амбулаторных пациентов частота лекарственной аллергии колеблется, по данным Гомеса, от 2 до 8%, составляя в среднем 5,5%, причем, доминируют иммунологически опосредумые реакции немедленного типа, то есть дозонезависимые – 43%. В первый день лечения частота их составляет 79%, среди них кожные реакции имеют 64% пациентов, наиболее часто провоцирующими факторами служат пенициллины и другие антибиотики – 45%, аспирин и нестероидные противовоспалительные препараты – 12%, другие лекарственные группы – 15%, и в ряде случаев в силу полипрагмазии не удается установить конкретный препарат в общей группе препаратов, назначаемых пациентам, который вызывает побочное действие лекарства. Надо сказать, что наиболее грозным осложнением является анафилактический шок. По данным английских авторов, острая анафилаксия наблюдается в 8,4 на 100 тысяч населения в год, в США регистрируется 1500 случаев смерти в год среди лиц с острой лекарственной анафилаксией, в Голландии летальность составляет 2,5% среди лиц с острой лекарственной анафилаксией, в Дании частота смерти от анафилаксии составляет 0,3 на миллион населения в год. Наиболее частыми провоцирующими факторами по данным целого ряда авторов, приведенных здесь, служат лекарства, продукты питания и укусы насекомых.

Какова структура наиболее частых причин смерти от острой лекарственной анафилаксии и идиосинкразии в общетерапевтических стационарах? Я привожу здесь свои данные, они базируются на исследованиях в ряде военных госпиталей. Итак, анафилактический шок представлен в 37% случаев, аллергический альвеолит – 37% случаев, фульминантная печеночная недостаточность – 11%, острая костномозговая аплазия – 7,5%, синдром Стивена Джонсона – 3,7%, и токсический эпидермальный некролиз – 3,7%.

Каковы факторы риска, может ли врач прогнозировать появление реакции лекарственной гиперчувствительности? В ряде случаев такую настороженность врач может проявить. Факторами риска являются факторы, зависящие непосредственно от лекарств, далее – факторы, зависящие от режима лечения, и факторы, зависимые от пациента. Среди последних необходимо выделять возраст – чем старше пациент, тем больше риск развития побочных действий, пол – чаще у женщин, чем у мужчин, конкурирующие заболевания, то есть полиморбидность, и, наконец – аллергологический анамнез на вводимые в прошлом лекарственные средства и развивавшиеся лекарственные реакции. Вот последнее положение часто недоучитывается врачами, и при тщательном рассмотрении анамнеза жизни таких пациентов, выявляется, что в детском возрасте они переносили очень тяжелые побочные лекарственные реакции, и нередко, к сожалению, об этом приходится узнавать от их матерей уже тогда, когда состояние пациентов становится практически безнадежным.

Говоря о зависимости от лекарства, следует отметить, что само по себе подавляющее большинство лекарств представляет из себя гаптен, и молекулярная масса лекарств менее 1000 дальтон, и в этой ситуации лекарство не может представлять из себя аллерген. Далее, соединяясь с белком – с гликопротеином или с нуклеиновой кислотой, лекарство образует комплекс, и вот этот комплекс с молекулярной более 1000 дальтон, уже является полным аллергеном, способным вызвать тот или иной тип лекарственной реакции. В результате образования полного аллергена в конечном счете мы можем иметь дело или с антителами и антителозависимой реакцией, или с иммунными комплексами, и, соответственно, с иммунокомплексной патологией или с сенситизированными лимфоцитами, с цитотоксическими лимфоцитами. В случае антителозависимой гиперчувствительности речь может идти о гемолитической анемии, о костномозговой красноклеточной аплазии, я привожу только отдельные примеры, или иммуноглобулин-Е острой анафилаксии. В случае иммунокомплексной патологии речь может идти о сывороточной болезни или об аллергическом бронхоальвеолите. Как примеры, реакции могут быть самые разнообразные. И, наконец, при сенситизации лимфоцитов речь может идти о кожных реакциях, от относительно невинных, в частности, нейровазомоторных реакциях, до тяжелого, тотального некролиза.

Режим лечения также имеет большое значение. По данным Родена, к факторам риска развития гиперчувствительности относятся прерывистые и повторные назначения лекарств, в частности, это более опасно по сравнению с непрерывным лечением. Далее, парентеральное введение служит фактором риска, местное применение – даже введение глазных капель может приводить к тяжелым лекарственным реакциям. И, наконец, полипрагмазия, скажем, при приеме пациентом шести разных лекарств риск развития побочного действия составляет 5%, но при приеме 15 разных лекарств, речь идет о приеме в период госпитализации или амбулаторном лечении, не обязательно одномоментно, риск побочного действия лекарств может возрастать уже до 40% применительно к каждому пациенту. Гиперчувствительность пациентов определяется полом, во-первых, женщины реагируют чаще, как я уже говорил, чем мужчины, и соотношение довольно выраженное – 70% и 30 соответственно, далее – пожилой возраст, и, наконец – полиморбидность, в частности, пожилой возраст во многом служит фактором риска гиперчувствительности. Большое значение имеют и генетические особенности пациентов, в частности, отмечаются этнические различия в лекарственном метаболизме. Например, при применении ингибиторов ангиотензинпревращающих ферментов, крапивница чаще отмечается у афроамериканцев, а тяжелый кашель чаще наблюдается у африканского населения и у населения Дальнего Востока. Независимыми факторами риска развития побочных действий лекарств служит китайское происхождение, наличие любого хронического заболевания и наличие бронхиальной астмы. Важен генетический полиморфизм, в частности, учитывая распределение всех на быстрых и медленных ацетиляторов, можно предполагать, что медленные ацетиляторы дают гораздо чаще побочные лекарственные реакции, и такими примерами служат реакции на гидралазин, на прокаинамид, изониазид, кожные реакции и так далее. Далее, имеет значение, как выявлено в последнее время, полиморфизм тумор-некротизирующего фактора, и у таких пациентов определяется, в частности, тяжелая гиперчувствительность к карбамазепину, полиморфизм цитохрома Р-450 – у этих пациентов отмечается гиперчувствительность к нестероидным противовоспалительным препаратам.

В заключении я хочу привести пример тяжелой лекарственной гиперчувствительности у пациентки с циррозом печени и неспецифическим язвенным колитом. Это пациентка пожилого возраста 68 лет.

Поступила к нам в клинику с жалобами на боли в левом и правом подреберьях постоянного характера, увеличение в объеме живота, отечность голеней и стоп, высыпания на коже живота и левой голени – болезненные высыпания, на тошноту и рвоту после еды, на жажду, сухость во рту и на выраженную общую слабость.

Анамнез заболевания включает диагноз до 2002 года у пациентки неспецифического язвенного колита и цирроза печени, обусловленного инфекцией вируса гепатита В, на фоне приема 5-аминосалициловой кислоты, в частности, салофалька, это не тотальный колит – дистальный колит, активность этого дистального язвенного колита существенно уменьшилась – практически больная перешла в ремиссию. Прием Зеффикса привел к тому, что на протяжении двух лет у пациентки произошла элиминация вируса гепатита В по тем лабораторным данным, которыми мы располагали, и до 2004 года больная чувствовала себя относительно хорошо. В 2004 году вновь было обнаружено наличие в ДНК вируса гепатита В, и вновь пациентке был назначен Зеффикс, Ламивудин в дозе 100 мг в сутки. В 2005 году при ультразвуковом исследовании у пациентки было обнаружено очаговое образование в седьмом сегменте печени, была проведена биопсия, и в биопсийном материале морфолог выявил доброкачественную нодулярную гиперплазию печени. В марте 2006 года у пациентки произошло обострение заболевания: стали нарастать отеки, увеличился живот в объеме, нарастал асцит, больная отмечала резкое нарастание слабости, присоединились в мае боли в животе. Появление болей в животе, вздутие живота и задержка стула привели к тому, что врач поликлиники, а затем врач бригады Скорой медицинской помощи поставил диагноз «кишечная непроходимость», и больная была направлена на госпитализацию в одну из больниц. При поступлении в больницу в приемном отделении у пациентки исключен острый живот, проведена дезинтоксикационная терапия, и в связи с повышением температуры тела больной назначен ампициллин – повышение температуры было расценено, как наличие пневмонии. Через 2 часа после введения антибиотика у пациентки появились геморрагические высыпания на животе, а в последующем в течение двух суток отмечалась задержка мочеотделения, нарастала олигурия, нарастали явления интоксикации: отсутствие аппетита, тошнота, присоединилась рвота. Такая ситуация была расценена лечащими врачами как неэффективность антибактериальной терапии в лечении пневмонии ампициллином, и ампициллин был заменен на цефазолин. На фоне приема цефазолина геморрагические высыпания распространились: они стали более обширными, появились высыпания на левой голени, усилились явления интоксикации, олигурия практически трансформировалась в анурию.

Вот в этом состоянии больная госпитализирована в нашу клинику. При поступлении объективный статус включал тяжелое состояние пациентки, была нормальная температура, отмечались геморрагические высыпания сливного характера на коже живота и передней поверхности голени, ритмичный пульс сердца, низкое артериальное давление – 80/60 мм ртутного столба. Трудно было выявить, какое артериальное давление наблюдалось на протяжении предшествующих двух суток. То есть практически больная поступила в состоянии шока. Живот увеличен в объеме за счет асцита, печень выступала на 2 см, наблюдалась олигурия. Наличие такого низкого артериального давления, по всей вероятности, можно было объяснить развитием у пациентки лекарственной аллергической реакции первого типа, то есть иммуноглобулин Е-зависимой реакции, приведшей к развитию коллапса.

Так выглядела кожа, кожные высыпания у нашей пациентки, геморрагические сливные высыпания у этой пациентки, которые постепенно распространялись.

Был поставлен предварительный диагноз – цирроз печени, вирусной этиологии, в качестве осложнения фигурировала портальная гипертензия, варикозное расширение вен, печеночная недостаточность и спонтанный бактериальный перитонит – все-таки врачи клиники расценили имевшее место в прошлом повышение температуры как спонтанный бактериальный перитонит, и в качестве сопутствующего заболевания фигурировал неспецифический язвенный колит в стадии клинический ремиссии. Наличие высыпаний на коже, безусловно, свидетельствовало о развитии васкулита - аллергического васкулита. При дополнительных исследованиях отмечались небольшие изменения со стороны крови, небольшое повышение СОЭ. Далее, активность печеночных ферментов была относительно невысокой: аланиновая трансаминаза - 70, аспарагиновая - 87, низкий уровень альбумина, низкий уровень холинэстеразы, высокий уровень билирубина - больше 4 норм, и высокий уровень креатинина – почти 4 мг / дл, что свидетельствует как о печеночной, так и о почечной недостаточности.

В процессе наблюдения с 11 на 12 мая отмечалось распространение геморрагических высыпаний по ногам, животу, поясничной области, появление булл на левой голени, то есть начинался эпидермолиз, нарастала адинамия у пациентки, и, в соответствии с критериями Глазго, нарастали явления энцефалопатии – вплоть до комы. В течение всего периода имела место анурия, и, несмотря на активно проводимые мероприятия – введение вазотоников, глюкокортикостероидов – артериальное давление у пациентки с исходно нормального, и даже тенденцией к высокому, оставалось низким.

Таким образом, больной был поставлен клинический диагноз в форме основного заболевания, сочетанного заболевания, системный аллергический васкулит, обусловленный, по всей вероятности, введением ампициллина, и далее – цирроз печени вирусной этиологии – класс С по Чайлду-Пью. В число осложнений основного заболевания вошли анафилактический шок – по всей вероятности, на основе аллергической реакции первого типа, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, кома смешанного генеза, острая почечная недостаточность как следствие развившегося шока. Далее – портальная гипертензия, печеночная недостаточность, тромбоцитопения, лейкопения, спонтанный бактериальный перитонит. В качестве сопутствующего заболевания – неспецифический язвенный колит. Таким образом, у этой пациентки, по всей вероятности, доминировали как реакции первого типа (резкое падение артериального давления), так и реакция третьего типа – иммунокомплексная опоследованная реакция в виде системного васкулита.

Пациентка погибла, несмотря на все проводимые мероприятия.

В заключении следует отметить, что реакция лекарственной гиперчувствительности регистрируется примерно у 10-20% госпитализированных и у 7% амбулаторных пациентов получение точных эпидемиологических данных затруднено по данным наших зарубежных коллег главным образом по двум причинам: во-первых, вследствие недоучета, обусловленного нежеланием или неспособностью врачей сообщить о побочных действиях лекарства своим пациентам, и, во-вторых, переучетом вследствие не всегда обоснованного применения термина «аллергия», ибо в подавляющем большинстве случаев речь не идет об истиной аллергии, ведь доказать участие иммунологических механизмов очень сложно. И, наконец, вследствие неверной трактовки истории так называемой лекарственной аллергии. Это приводит к неблагоприятным результатам по отношению к пациентам: во-первых, начинает применяться ошибочная тактика лечения, и, во-вторых, отменяются препараты, которые на самом деле не являются виновниками так называемой лекарственной аллергии. Спасибо за внимание.

(0)

• Авторы: Юсси Лииппо Кайя Ламминтауста
• Под редакцией:

Примечания российских редакторов выделены цветом

Главное

• Кожные высыпания - наиболее частые проявления лекарственной гиперчувствительности, однако возможны изменения со стороны крови и печени. В наиболее тяжелых случаях лекарственной реакции отмечают подъем температуры тела, боль в мышцах и суставах и другие общие симптомы.
• Наиболее частые причинные препараты: антибиотики, НПВС и препараты, влияющие на ЦНС.
• Вирусные инфекции вызывают похожие кожные высыпания, что и лекарственные препараты.

Общая информация

• Реакции лекарственной гиперчувствительности могут иметь иммунологический (аллергический) механизм развития либо иной механизм, связанный со свойствами препарата (неиммунологическая/неаллергическая реакция).
• Аллергическая реакция может быть воспроизведена и возникает каждый раз при применении препарата. Новая реакция часто сильнее предыдущей.
• Некоторые аллергические реакции можно выявить с помощью кожных проб или анализа крови на IgE-антитела. Однако не все реакции, основанные на иммунологическом механизме, можно подтвердить с помощью тестов или же полученные результаты могут быть недостоверными.
  • Неиммунологические (неаллергические) лекарственные реакции нельзя подтвердить с помощью кожных тестов или анализов крови (например, неиммунологическая гиперчувствительность к Acidum acetylsalicylicum (аспирину)/НПВС, а также кожные реакции немедленного типа или ангиоотек, связанные с применением ингибиторов АПФ).
• Лекарственные реакции могут быть немедленного или замедленного типа.
• Аллергическая/иммунологическая реакция немедленного типа часто является IgE-опосредованной (иммунологическая реакция гиперчувствительности I типа, например анафилаксия). С другой стороны, неаллергические реакции также могут быть немедленными.
• Замедленная аллергическая/иммунологическая реакция может представлять собой, например, реакцию на лекарственный препарат, опосредованную Т-клетками (иммунологическая реакция гиперчувствительности IV типа, например лекарственная экзантема). Замедленная лекарственная реакция может также иметь другой иммунологический механизм развития.
• Невозможно достоверно определить возможную причину кожной реакции на основании одних лишь клинических проявлений . Один препарат может провоцировать появление нескольких типов высыпаний, и, наоборот, клинически похожие кожные проявления могут быть вызваны разным препаратами.
• Наиболее частые кожные лекарственные реакции - экзантема (), крапивница () и ангиоотек. Другие проявления: фиксированная эритема (), многоформная эритема (), синдром Стивенса-Джонсона (ССД, ), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН/синдром Лайела, ), экзематозные реакции, генерализованная эритродермия, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), лихеноидные реакции, эритематозные реакции волчаночного типа (подострая кожная красная волчанка (ПККВ) или системная красная волчанка (СКВ)) и узловатая эритема. В некоторых случаях препарат может вызвать развитие заболевания, которое считается эндогенным (например, псориаз, плоский лишай, буллезные дерматозы), или усугубить симптомы уже имеющегося заболевания.
• Кожные проявления при синдроме лекарственной чувствительности с эозинофилией, системными симптомами и поражением органов (DRESS) включают интенсивное покраснение и шелушение, иногда с образованием пузырей на фоне эозинофилии, лейкоцитоза, повышения температуры тела и изменений в функциональных печеночных/почечных пробах.
• Иногда для развития лекарственной реакции необходим внешний фактор, например воздействие ультрафиолетового излучения.
  • Системная реакция фоточувствительности чаще всего провоцируется Doxycyclinum (доксициклином) или Chlorpromazinum (хлорпромазином) (реже другими тетрациклинами, сульфонамидами, сульфонилмочевиной, тиазидными диуретиками, Quinidinum (хинидином) и фторхинолонами).
  • Обычно это фототоксическая реакция, развивающаяся под воздействием УФ-лучей и ограниченная участками кожи, на которые попадает свет.
• Применение местных препаратов может привести к развитию замедленной реакции гиперчувствительности, опосредованной Т-клетками (иммунологическая реакция IV типа). Она проявляется в виде аллергического контактного дерматита (экземы). Сенсибилизация, например, к крему с Neomycinum (неомицином) или Gentamycinum (гентамицином) может впоследствии привести к развитию т.н. системного контактного дерматита при применении тех же препаратов в форме таблеток или инфузий.

Препараты, вызывающие реакции гиперчувствительности

• Наиболее часто реакции гиперчувствительности вызывают антимикробные препараты (например, сульфонамиды, бета-лактамы, фторхинолоны и Terbinafinum (тербинафин) , НПВС и препараты, влияющие на ЦНС (преимущественно противоэпилептические препараты Phenytoinum (фенитоин), Carbamazepinum (карбамазепин) () и Lamotriginum (ламотриджин) .
• Наиболее тяжелые лекарственные реакции (синдром Стивенса-Джонсона /токсический эпидермальный некролиз и DRESS) провоцируют преимущественно сульфонамиды, Trimehoprimum (триметоприм) , противоэпилептические препараты, НПВС, ингибиторы протонной помпы и Allopurinolum (аллопуринол) , иногда - бета-лактамные антибиотики.
• Реакции по типу сывороточной болезни часто вызывают пенициллины и другие бета-лактамы, Acidum acetylsalicylicum (аспирин), Streptomycinum (стрептомицин) и сульфонамиды.
• Препараты пенициллинового ряда могут вызывать перекрестные реакции друг с другом. Примерно в 10% случаев цефалоспорины вступают в перекрестную реакцию с пенициллинами.

Реакции немедленного типа

• Немедленные аллергические реакции I типа являются IgE-опосредованными. Происходит сенсибилизация к препарату с выработкой специфических IgE-антител. Однако большая часть острых лекарственных реакций - неаллергические (псевдоаллергические), т.е. медиаторы высвобождаются без задействования иммунологического (аллергического) механизма или предшествующей сенсибилизации. Например, препараты могут стимулировать выделение гистамина напрямую из тучных клеток. Клинические симптомы сходны, однако важную роль в диагностике играют различия в механизме развития (с помощью тестов можно выявить лишь IgE-опосредованные реакции).
• Псевдоаллергические реакции могут не возникать снова, однако аллергические реакции проявляются вновь после повторного воздействия препарата.
• Псевдоаллергическе лекарственные реакции могут быть спровоцированы, например, Codeinum (кодеином) , опиоидами, Hydralazinum (гидралазином), Quininum (хинином) и рентгенологическим контрастным веществом. Пример таких псевдоаллергических реакций - ангиоотеки, вызванные ингибиторами АПФ, а также анафилактоидные реакции на миорелаксанты и другие анестетики.
• Реакции немедленного типа на НПВС и (крапивница, ангиоотек) также обычно не являются аллергическими. Они связаны с ингибированием синтеза простаноидов под воздействием лекарственного препарата.
• Из препаратов, используемых при анестезии, аллергические реакции немедленного типа (анафилаксию) вызывают миорелаксанты (и препарат для реверсии нейромышечной блокады, Sugammadexum (сугаммадекс) ).
• Во время операции аллергическая реакция немедленного типа также может быть вызвана натуральным латексом в хирургических перчатках или Chlorhexidini bigluconas (хлоргексидином) в дезинфицирующих средствах для кожи.
• 5% немедленных реакций, вызванных рентгеноконтрастными веществами, являются аллергическими.
• При оперативных вмешательствах может возникать реакция, напоминающая аллергическую и связанная с вазовагальным коллапсом из-за местной анестезии. В редких случаях возможна IgE-опосредованная аллергическая реакция немедленного типа на местные анестетики (например, Lidocaini hydrochloridum (лидокаин) ).

Крапивница

• Наиболее частые причины: бета-лактамы (), хинолоны и многие другие антимикробные агенты (возможны как аллергические, так и псевдоаллергические реакции), а также Acidum acetylsalicylicum (аспирин) и другие НПВС (псевдоаллергические реакции).
• Крапивница может быть вызвана несколькими факторами (например, вирусной инфекцией) и иметь различные механизмы развития. Часто первопричиной крапивницы является инфекция (реже - применение препарата для лечения инфекции).
• Проявляется эритематозными или бледно-розовыми высыпаниями, слегка возвышающимися над уровнем кожи и часто сопровождающимися зудом. Они появляются, исчезают и меняют локализацию в течение всего нескольких часов.

Ангиоотек

• Ангиоотек - более глубокая воспалительная реакция кожи/подкожной клетчатки или слизистых оболочек. Он может возникать изолированно от крапивницы или вместе с ней. Часто развивается отек губ, пальцев и век () . В самых тяжелых случаях возникает отек языка или гортани (например, при анафилактической реакции).

Анафилактический шок

Реакции замедленного типа

Экзантематозный дерматит

• Наиболее распространенный вид лекарственной реакции ( ).
• Вызывается преимущественно антибиотиками (часто бета-лактамами) и противоэпилептическими препаратами.
• Клинические симптомы различны. Высыпания часто представлены эритематозными папулами или пятнами, слегка возвышающимися над уровнем кожи (макропапулы) и склонными к слиянию.
• Лекарственная экзантема может представлять собой замедленную аллергическую реакцию.
• Различные вирусные инфекции также могут провоцировать экзантематозный дерматит.
• Ampicillinum (ампициллин) и Amoxicillinum (амоксициллин) часто вызывают экзантематозный дерматит у больных инфекционным мононуклеозом (). Точный механизм развития высыпаний пока не известен. Однако применение Amoxicillinum (амоксициллина) у больных мононуклеозом также может вызвать аллергическую лекарственную реакцию, опосредованную Т-клетками.

Пурпура

• Иногда петехиальные высыпания могут быть спровоцированы лекарственными препаратами.
• Пурпура и мелкие эрозии кожи могут быть обусловлены лейкоцитокластическим васкулитом ().
• Пурпура часто начинается с ног (где отмечается наибольшее капиллярное давление) и ограничивается ими.
• Препарат соединяется с антителами, образуя иммунный комплекс, который вызывает активацию комплемента в мелких капиллярах и местную воспалительную реакцию. Реакция приводит к поражению эндотелия сосудов и появлению петехий (пурпуры).
• Классическая аллергическая пурпура может быть опосредована иммунологической реакцией III типа (иммунокомплексная реакция гиперчувствительности). Реакцию нельзя выявить кожными пробами или тестами на аллергию.
• Пурпура и лейкоцитокластический васкулит часто могут быть вызваны различными инфекциями, болезнями соединительной ткани и опухолями.

Фиксированный лекарственный дерматит (фиксированная эритема)

• Единственная кожная реакция, провоцируемая исключительно лекарственными препаратами.
• Наиболее частые причины: сульфонамиды, Trimethoprimum (триметоприм) , тетрациклины и Carbamazepinum (карбамазепин) .
• Круглые, четко ограниченные пятна обычно интенсивно-красного цвета, на месте которых могут возникать пузыри ().
• Одно или несколько пятен появляются на различных частях тела и на слизистых оболочках.
• В процессе излечения пятна оставляют темно-коричневую пигментацию, которая может сохраняться даже в течение нескольких месяцев и постепенно светлеет ().
• При повторном применении того же препарата фиксированная эритема всегда появляется на тех же местах.
• Если применение препарата продолжается, пятна часто распространяются на новые участки кожи.

Острый генерализованный экзантематозный пустулез

• Покраснение кожи часто начинается с лица и распространяется на тело и конечности, преимущественно на сгибательные поверхности.
• На сгибательных поверхностях и в других местах покраснения кожи появляются стерильные пустулы диаметром не более 5 мм.
• Температура тела повышается до 39 °C.
• Иногда картина сходна с пустулезным псориазом.
• Разрешается спонтанно (при отмене препарата) приблизительно за 10-14 дней.
• Наиболее часто провоцируется аминопенициллинами и НПВС, однако описаны случаи такой реакции на другие препараты.
• Сходная клиническая картина возможна при вирусной инфекции или проглатывании ртути.

Многоформная эритема

• Обычно связана с инфекцией, но иногда может быть спровоцирована лекарственным препаратом.
• Круглые высыпания в форме колец (), часто на кистях рук.
• Общая симптоматика легкая или отсутствует; возможен зуд.

Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз

• Тяжелая лекарственная реакция, вызывающая отслойку слизистых оболочек (рот, глаза, гениталии) и кожи (синдром Стивенса-Джонсона обычно провоцируется лекарственным препаратом, токсический эпидермальный некролиз практически всегда обусловлен применением медикаментов).
• При синдроме Стивенса-Джонсона наряду с поражением слизистых оболочек в патологический процесс вовлекается и кожа (до 10% общей площади).
• При пограничной форме синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза в процесс вовлекается 10-30% площади кожи.
• При токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайела) происходит отслойка более 30% площади кожи.
• Начинается с продромальных симптомов, которые могут напоминать обычную простуду. На коже появляются болезненные высыпания (пятна, пурпура, кольцевидные высыпания, эритема), на месте которых затем образуются пузыри с последующим развитием некроза и отслоением поверхностного слоя кожи.
• Реакция достигает пика примерно на 3-4-е сутки.
• Необходимо уметь распознавать начальную стадию и экстренно направлять пациента в стационар. Необходима отмена всех применяемых до начала реакции медикаментов (и по возможности всех остальных лекарств тоже).
• Синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз связаны с высокой смертностью вследствие инфекционных осложнений (септицемия) и нарушения электролитного баланса. Также возможно поражение различных органов.
• Больные с тяжелыми и распространенными реакциями проходят лечение в отделении интенсивной терапии/ожоговом отделении.
• Было описано более 200 препаратов, способных вызывать указанные реакции (наиболее часто: сульфонамиды, бета-лактамы, Allopurinolum (аллопуринол) , НПВС, ингибиторы протонового насоса).
• В качестве терапии первой линии часто проводят раннее лечение внутривенными иммуноглобулинами. В качестве альтернативы также применяют Ciclosporinum (циклоспорин), Сyclophosphamidum (циклофосфамид) , анти-ФНО-альфа и плазмоферез. Цель - как можно скорее уйти от высоких доз кортикостероидов, которые часто назначают на начальном этапе в рамках неотложного лечения.

Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)

• Тяжелая лекарственная реакция, вызывающая общую симптоматику и поражение различных органов.
• Тяжелая кожная реакция: экзема, эритема и везикулы различной выраженности.
• Подъем температуры тела выше 38 °C и лимфаденопатия.
• Изменения со стороны крови (эозинофилия, лейкоцитоз) и внутренних органов (печени, почек, легких, возможна артралгия). Повышение концентрации печеночных ферментов (АЛТ). В крови возможно появление атипичных лимфоцитов.
• Развивается через 2-6 недель после начала приема препарата.
• Реактивация ВГЧ (вируса герпеса человека) 6 типа.
• Противоэпилептические препараты (ароматического ряда), сульфонамиды, Dapsonum (дапсон), Allopurinolum (аллопуринол), Lamotriginum (ламотриджин) , цефалоспорины, фторхинолоны, Vankomycinum (ванкомицин) , противотуберкулезные препараты, ингибиторы протонового насоса.

• Редакторы: Хейди Алениус
• Публикаторы: Duodecim Medical Publications Ltd
• Под редакцией: проф., д.м.н. О.Ю. Олисовой, зав. кафедрой кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, члена правления Всероссийского общества дерматовенерологов; проф., д.м.н. П.В. Колхира, зав. НИО иммунозависимых дерматозов, врача аллерголога-иммунолога
• Идентификатор статьи: ebr00296 (014.003)
• Все права защищены: Duodecim Medical Publications Ltd, Mediaxel OY, ООО АЛГОМ

Регистрация

Уважаемые коллеги! Для получения полного доступа к сайту на 3 дня просим вас зарегистрироваться