Всасывание (абсорбция) - есть преодоление барьеров, разделяющих место введения лекарства и кровяное русло.

Для каждого лекарственного вещества определяется специальный показатель – биодоступность . Она выражается в процентах и характеризует скорость и степень всасывания ЛС с места введения в системный кровоток и накопление в крови в терапевтической концентрации.

В фармакокинетике лекарственных препаратов выделяют четыре основных этапа.

Этап - всасывание.

В основе всасывания лежат следующие основные механизмы:

1. Пассивная диффузия молекул, которая идет в основном по градиенту концен­трации. Интенсивность и полнота всасывания прямо пропорциональны липофильности, то есть, чем больше липофильность, тем выше способность вещества всасываться.

2. Фильтрация через поры клеточных мембран. Этот механизм задействован только при всасывании низкомолекулярных соединений, размер которых не превышает размер клеточных пор (вода, многие катионы). Зависит от гидростатического давления.

3. Активный транспорт обычно осуществляется с помощью специальных транспортных систем, идет с затратой энергии, против градиента концентрации.

4. Пиноцитоз характерен лишь для высокомолекулярных соединений (полимеров, полипептидов). Происходит с образованием и прохождением везикул через клеточные мембраны.

Всасывание лекарственных веществ может осуществляться этими механиз­мами при различных путях введения (энтеральных и парентеральных), кроме внутривенного, при котором препарат сразу поступает в кровоток. Кроме того, перечисленные механизмы участвуют в распределении и выведении лекарств.

Этап - распределение.

После попадания лекарственного вещества в кровь, оно разносится по всему организму и распределяется в соответствии со своими физико-химическими и биологическими свойствами.

В организме есть определенные барьеры, регулирующие проникновение веществ в органы и ткани: гематоэнцефалический (ГЭБ), гематоплацентарный (ГПБ), гематоофтальмологический (ГОБ) барьеры.

3 этап - метаболизм (превращение). Существуют два основных пути метаболизма лекарственных веществ:

ü биотрансформация , происходит под дей­ствием ферментов - окисление, восстановление, гидролиз.

ü конъюгация , при которой происходит присоединение к молекуле вещества остатков других молекул, с образованием неактивного комплекса, легко выводимого из организма с мочой или калом.

Эти процессы влекут за собой инактивацию или разрушение лекарственных веществ (детоксикацию), образование менее активных соединений, гидрофильных и легко выводимых из организма.

В ряде случаев лекарственный препарат становится активным лишь после реакций метаболизма в организме, то есть он является пролекарством , превращающимся в лекарство только в организме.

Главная роль в биотрансформации принадлежит микросомальным ферментам печени.

4 этап - выведение (экскреция) . Лекарственные вещества через определенное время выводятся из организма в неизмененном виде или в виде метаболитов.

Гидрофильные вещества выделяются почками. Таким способом выделяется большинство ЛС.

Многие липофильные лекарственные вещества выводятся через печень в составе желчи, поступающей в кишечник. Выделившиеся в кишечник с желчью ЛС и их метаболиты могут выделиться с калом, повторно всосаться в кровь и снова через печень выделится с желчью в кишечник (энтерогепатическая циркуляция).

Лекарственные вещества могут выводиться через потовые и сальные железы (йод, бром, салицилаты). Летучие лекарственные вещества выделяются через легкие с выдыхаемым воздухом. Молочные железы выделяют с молоком различные соединения (снотворные, спирт, антибиотики, сульфаниламиды), что следует учитывать при назначении лекарственного средства кормящим женщинам.

Элиминация - процесс освобождения организма от лекарственного вещества в результате инактивации и выведения.

Общий клиренс ЛС (от англ. сlearance – очистка) – объем плазмы крови, очищаемый от ЛС за единицу времени (мл/мин) за счет выведения почками, печенью и другими путями.

Период полувыведения (Т 0,5) – время, в течение которого концентрация активного лекарствен­ного вещества в крови снижается в два раза.

Фармакодинамика

изучает локализацию, механизмы действия ЛС, а также изменения в деятельности органов и систем организма под влиянием лекарственного вещества, т.е. фармакологические эффекты.

Механизмы действия ЛС

Фармакологический эффект - воздействие лекарственного вещества на организм, вызывающее изменения в деятельности определенных органов, тканей и систем (усиление работы сердца, устранение спазма бронхов, понижение или повышение артериального давления и т.д.).

Способы, которыми лекарственные вещества вызывают фармакологические эффекты, определяются как механизмы действия лекарственных веществ.

Лекарственные вещества взаимодействуют со специфическими рецепторами клеточных мембран, через которые осуществляется регуляция деятельности органов и систем. Рецепторы – это активные участки макромолекул, с которыми специфически взаимодействуют медиаторы или гормоны.

Для характеристики связывания вещества с рецептором используется термин аффинитет.

Аффинитет определяется как способность вещества связываться с рецептором, в результате чего происходит образование комплекса «вещество-рецептор».

Лекарственные вещества, стимулирующие (возбуждающие) эти рецепторы и вызывающие такие эффекты, как и эндогенные вещества (медиаторы), получили название миметиков, стимуляторов или агонистов . Агонисты благодаря сходству с естественными медиаторами стимулируют рецепторы, но действуют более продолжительно в связи с их большей устойчивостью к разрушению.

Вещества, связывающиеся с рецепторами и препятствующие действию эндогенных веществ (нейромедиаторов, гормонов) называются блокаторами, ингибиторами или антагонистами.

Во многих случаях действие ЛС связано с их влияниями на ферментные системы или отдельные ферменты;

Иногда лекарственные средства угнетают транспорт ионов через клеточные мембраны или стабилизируют клеточные мембраны.

Ряд веществ влияют на метаболические процессы внутри клетки, а также проявляют другие механизмы действия.

Фармакологическая активность ЛС – способность вещества или комбинации нескольких веществ изменять состояние и функции живого организма.

Эффективность ЛС – характеристика степени положительного влияния ЛС на течение или продолжительность заболевания, предотвращение беременности, реабилитацию больных путем внутреннего или внешнего применения.

Показателем проницаемости ПБ для каждого вещест­ва может служить время, необходимое для установления равновесия между концентрацией его в крови мате­ри в плода. Большинство лекарственных веществ в организме плода не подвергаются химическим превраще­ниям вообще или метаболизируются в небольших коли­чествах. Поэтому после снижения их концентрации в крови матери (за счет метаболизма или экскреции) они могут через плаценту поступить обратно в организм женщины. Если препарат введен незадолго до родов, то он может остаться в организме плода и оказать отри­цательное действие на состояние новорожденного.

При токсикозе беременности, гипоксии, кровотечениях, эндокринных расстройствах проницаемость плаценты воз­растает. В этих случаях через нее могут проникать та­кие вещества.которые в обычных условиях через плаценту не проходят.

Метаболизм лекарственных веществ в организме

Метаболизм (от греч. metabole - превращение, изме­нение) лекарственных веществ в организме - это их биотрансформация, изменение химической структуры. Комплекс вещество - циторецептор через некоторое время распадается, и вещество под влиянием ферментативных систем организма подвергается биотрансформа­ции, т. е. претерпевает ряд химических превращений, исчерпывает свою биохимическую активность и в виде метаболитов выводится из организма. В некоторых слу­чаях высокой активностью обладают не сами вещества, а их метаболиты.

Смыслом биотрансформации является дезактивация лекарственного вещества как чужеродного соединения. Главный детоксицирующий орган у высших млекопита­ющих - печень. Именно здесь и происходит основной объем дезактивации, хотя биотрансформация лекарст­венных веществ может протекать и в других органах почках, легких, крови и др.).

Биотрансформация лекарств в печени происходит обычно в несколько этапов. Прежде всего, вещество должно быть активно захвачено из крови клеткой пече­ни, поэтому в ней оно может быть в значительно боль­шей концентрации (в 50 и больше раз), чем в плазме.

В клетках печени обнаружено 4 типа цитозольных белков - лигандов, связывающих анионы, желчные кислоты, органические катионы и нейтральные соедине­ния.

Извлеченные печенью вещества могут пройти после­довательно два этапа химических превращений: мета­болическую трансформацию и конъюгацию.

Первый этап биотрансформации (метаболическая трансформация) - это превращение вещества за счет окисления, восстановления и гидролиза) происходит под влиянием ферментов монооксигеназной системы, главны­ми из которых являются цитохром Р-450 и никотина адениндинуклеотид фосфорилированный и восстановлен­ный (НАДФ. Н.). Цитохром Р-450 - большая группа изоферментов, взаимодействующих с разнообразными химическими веещствами, подвергая их окислительному деалкплированию, дезаминированию, декарбоксилиро-ванию и пр.

Окислению подвергаются имизин, эфедрин, аминазин, гистамин, фенацетин, кодеин.

Процесс восстановления важен для метаболической трансформации хлоралгидрата, левомицетина, нитразе-пама и др. Процесс восстановления происходит под вли­янием системы нитро- и азоредуктаз и др. ферментов. Сложные эфиры (новокаин, атропин, ацетилхолин, ди-тилин, кислота ацетилсалициловая) и амиды (иовокаинамид, салициламид) гидролизуются при участии эстераз, карбоксилэстераз, амидаз, фосфатаз и др.

Второй этап биотрансформации (конъюгация - это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоеди­нением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул биогенных соединений) заключается в образовании парных эфиров с гиалуроновой, серной, уксусной кислотами и конъюгатов с глутатионом, глицином и другими аминокислотами.

В процессах конъюгации участвуют многие ферменты: глюкуронилтрансфераза, сульфотрансфераза, трансса-лицилаза, метилтрансфсраза, глутатионил-5-трансфераза и др. В процессе конъюгации могут происходить мети-лирование веществ (гистамин, катехоламины) или их ацетилирование (сульфаниламиды), взаимодействие с глюкуроновоя кислотой (морфин, оксазепам), сульфата­ми (левомицетин, фенол), глутатионом (парацетамол) и т. д.

Образовавшиеся эфиры и конъюгаты характеризуются высокой растворимостью в воде, способствующей быст­рому их удалению из организма почками, и отсутствием (в подавляющем большинстве случаев) фармакологи­ческой активности.

Скорость и интенсивность этих биосинтетических про­цессов для разных веществ неодинакова. При патоло­гии печени они происходят значительно медленнее, тог­да вещество дольше остается в неизменном виде в ор­ганизме, вызывая более продолжительное действие. При повторных введениях такое вещество может накапли­ваться в организме - кумулироваться.

Биотрансформация лекарственных веществ в печени детей младшего возраста, особенно первых месяцев жиз­ни, отличается от таковой у взрослых в качественном и количественном отношении.

Активность глюкуронидазной системы, приводящей к образованию глюкуронидов "И, тем самым, к оконча­тельной детоксикации лекарств, развита недостаточно не только у грудных детей, но и у детей дошкольного и школьного возраста. Глюкуронидазная система, как уже было отмечено, состоит из четырех ферментов: нуклеотиддифоефокиназы, уридинтрансферазы, дегидро-геназы уридиндифосфоглюказгы и глкжуронилтранефера-зы. Два последних фермента у новорожденных функцио­нируют еще весьма слабо. Естественно, что это задер­живает и инактивацию значительного ряда лекарств, и их выведение из организма. Значительно медленнее про­исходит «нактивация левомицетина, подвергающегося на первом этапе восстановлению, а затем глкжурониза-ции. Медленнее биотрансформируются индометацин, бу-тамид, амидопирин, сибазон, канамицин, гентамицин, оксазепам, фенобарбитал, дифенин, теофпллнн, кофеин и др.

В печени плода п новорожденного могут образовы­ваться необычные метаболиты лекарств, в норме не вы­явленные у взрослого человека. У новорожденных парааминобензойная кислота (ПАБК.) превращается в ацетил-ПАБК, а у старших детей соединяется с глицином и превращается в парааминогиппуровую кислоту.

Образование же сульфатов (парацетамола и др.) у новорожденных происходит достаточно, но в процессе постнатальной жизни глюкуронизация становится пре­обладающей (по крайней мере для некоторых веществ).

При некоторых патологических состояниях конъюгационная функция печени нарушается, например, при функциональной гипербилирубинемии, хроническом ге­патите. Некоторые лекарственные вещества, например, антибиотики группы тетрациклинов, левомицетин, могут ухудшать эту функцию. В то же время глюкокортико-иды, инсулин стимулируют обезвреживающую функцию печени, что используют при лечении острых отравлений у детей. Но этот же эффект гдюкокортикоидов может иметь и нежелательные последствия, т. к. ускоряет инак­тивацию ряда лекарств в организме, снижает их эффек­тивность.

Выявлен ряд негормональных лекарств, которые спо­собны усиливать синтез ферментов в печени и повышать ее активность. Так, прием фенобарбитала в течение 2-3 дней приводит, к более интенсивному захватыванию из крови и удержанию печенью химических веществ, их глюкуронизации и экскреции с желчью. У новорожден­ных этот стимулирующий эффект сохраняется 3-4 не­дели, а у взрослых - только 5-7 дней.

Аналогичное стимулирующее действие на печень спо­собны оказывать дифенин, бутадиен, и в несколько мень­шей степени - кордиамин, камфора, кофеин, теофиллин, рифамшицин и др.

По интенсивности метаболизма лекарств органы мож­но условно расположить друг за другом в убывающем порядке: печень > желудок > кишечник > почки > легкие > кожа > мозг. Однако, некоторые вещества в легких и др. органах могут мстаболизироваться ско­рее, чем в печени.

Выведение лекарственных веществ из организма

Лекарственные вещества выделяются из организма различными органами и тканями: почками, печенью, мо­лочными железами, слизистой оболочкой.пищевого ка­нала, слезными железами, легкими. Из всех выделяющих органов только почки и печень обладают наиболее вы­раженной способностью к активному транспорту экскретируемых веществ.

Выведение почками лекарств) и их метаболитов может" осуществляться путем фильтрации в клубочках и актив­ной экскреции (секреции) в канальцах.

В клубочках почек фильтруются жидкая часть плаз­мы крови п растворенные в ней химические вещества, как ионизированные, так и неионизированные. Не про­ходят через стенку почечных капилляров только лекар­ственные вещества, связанные с белками плазмы, или крупные молекулы с молекулярной массой больше 5000 - 10000 (например, полиглюкип). Интенсивность клубочковой фильтрации находится в прямой зависимо­сти от величин свободной фракции лекарственного ве­щества и гидростатического давления в сосудах почек, (определяемого работой сердца, общим периферическим сопротивлением сосудов н резнстентностью сосудов клубочка почек), составляющего примерно 60% от ар­териального давления.

Касаясь печени, как органа выведения лекарственных веществ, следует помнить, что мембраны гепатоцитов обладают высокой пропускной способностью и проница­емы для большинства молекул и ионов, имеющих мень­шие размеры, чем молекулы белка. Поэтому многие ве­щества содержатся в желчи примерно в тон же концент­рации, что и в крови. Но высокополярные соединения (такие,как конъюгаты) выделяются в желчь путем ак­тивного чрезмембранного транспорта. Кроме того, в желчь, выделяется и ряд неизменяемых лекарственных веществ.

ПОНЯТИЕ О ЛЕКАРСТВЕ И ЯДЕ

Продукты растительного, животного и минерального происхождения применялись в качестве лекарственных средств с древних времен н применяются в настоящее время.

Материалистическая философия как метод познания открыла новые перспективы в оценке эффективности ле­карственных средств, в понимании их природы и меха­низма действия на организм животных и человека. Боль­шое значение имело введение в научную практику как основу познания эксперимента, позволяющего отделить заблуждение от истины.

Краеугольный камень учения о лекарстве - положе­ние материалистической биологии о единстве организма и среды, которое гласит, что каждый организм для сво­его нормального развития и жизнедеятельности требует определенного комплекса факторов, которые его поро­дили и которые необходимы для построения тела и об-ме"на веществ. Изменение взаимосвязи между организ­мом и условиями окружающей его среды сопровожда­ется различными нарушениями жизнедеятельности ор­ганизма. Общее представление о принципах нарушения Жизнедеятельности организма создает объективные методологические предпосылки для понимания сущнос­ти о лекарстве и яде.

Если, болезнь возникает вследствие выпадения из комплекса необходимых условий одного или нескольких компонентов, а в роли лекарственного вещества высту­пают эти же компоненты, то назначение этих компо­нентов будет приводить к компенсации. Например, од­ним из компонентов комплекса необходимых условий является йод в количестве 400-500 мкг в сутки. Если содержание йода в пище или в воде уменьшается, а тем более если он вовсе отсутствует, развивается эндемиче­ский зоб. Следовательно, в этих эндемических участках в качестве эффективного средства профилактики и лече­ния данного заболевания будет являться йод, добавля­емый в соль или в воду. В данном случае это вещество, как один из факторов внешней среды, после специальной обработки выступает уже в новом качестве - ста­новится лекарством. Подобными веществами среды яв­ляются и витамины.

Различные нарушения жизнедеятельности организма возможны не только при расстройстве его взаимосвязи с условиями внешней среды, но и при изменениях внут­ренней среды организма.

Нормальная жизнедеятельность организма возможна только при относительном постоянстве условий внутрен­ней среды - гомеостазе. При недостатке или выпаде­нии одного из его компонентов также могут возникать различные формы патологии. В таких случаях необхо­димо компенсировать недостаток этих компонентов ис­кусственным введением нх в организм, но уже, в качест­ве лекарственных средств.

Однако нарушение жизнедеятельности организма возможно не только в случае дефицита того или иного фактора в комплексе необходимых условий, но и при чрезмерном воздействии на организм адекватных усло­вий или же чужеродных агентов, которые не являются необходимыми для нормальной жизнедеятельности. В этих случаях используют самые разнообразные вещест­ва.

Таким образом, лекарством можно назвать любое ве­щество минерального, растительного, животного, синте­тического или полусинтетичеокого происхождения, кото­рое может быть использовано для целенаправленного воздействия на организм человека или животного с целью профилактики заболеваний и лечения больных.

При оценке фармакологических свойств лекарствен­ных веществ нужно иметь в виду, что характер их био­логической активности в каждом конкретном случае оп­ределяется не только качеством, но и дозой, т. е. пере­ходом количества в качество. Материалистическая диа­лектика, в отличие от метафизики, учит, что нечто, при определенных условиях, может переходить в свою про­тивоположность и наоборот.

Однако, одно и то же лекарственное вещество в за­висимости от дозы может оказывать как благотворное, так и вредное влияние, т. е. может становиться ядом. Этому закону подчиняются все лекарственные средства, применяемые в практической медицине с древнейших времен. Выдающийся древнеиндийский врач Сушрута, касаясь источника и природы лекарственных веществ, писал: «Мы живем в мире лекарств. В руках невежды лекарство - яд и по своему действию может быть срав­нимо с огнем, в руках же людей сведущих оно уподобля­ется напитку бессмертия». Например, южноамерикан­ские индейцы давно подметили свойство кураре при по­падании в кровь вызывать обездвиживание животного и даже смерть. Они изготовляли из кураре мазь, кото­рой намазывали кончики стрел, используемые на охоте. Отсюда название этого вещества - «стрельный яд». Небольшие дозы кураре, а чаще всего его искусствен­ные аналоги и заменители (диплацин, дитилин и др.) широко применяются в современной медицине при ком­бинированном наркозе с целью временного расслабле­ния скелетной мускулатуры. Таким образом, правиль­ное представление о фармакологическом действии лекар­ственного средства можно составить только при диалек-тико-материалистическом подходе к оценке взаимодей­ствия организма и окружающей среды.

ФАРМАКОДИНАМИКА

Главная цель фармакологии - изучение первичной фармакологической реакции, т. е. изучение явлений, ко­торые отражают самые начальные этапы взаимодейст­вия лекарственного вещества и организма. Современ­ная фармакология изучает качественные и количественные сдвиги в деятельности организма на молекулярном, клеточном, органном и системном уровнях при введе­нии лекарств.

Так фармакодинамика - это фармакологический эф­фект, возникающий при действии лекарственного веще­ства на организм. Первичная фармакологическая реак­ция, возникающая на месте взаимодействия лекарства с рецептором, является только пусковым звеном в дейст­вии лекарственного вещества. Оно перерастает в слож­ный многокомпонентный и многоступенчатый процесс на. системном уровне, уровне организма. Изучение вот это­го комплекса возникающих реакций во всей совокупно­сти и динамике определяет содержание понятия, «фар­макодинамика». Фармакодинамика включает в себя вопросы о видах и характере действия лекарств, меха­низмах их действия и факторах, влияющих на фармако­логический эффект. (Виды, характер и механизмы дей­ствия лекарственных веществ на организм: изменение чувствительности организма на лекарственные вещества при их повторном введении; комбинированное действие лекарственных веществ; виды синергизма и антагонизма необходимо изучить самостоятельно по учебнику «Фар­макология» под ред. А. Д. Харкевича, 1987. стр. 46 - 63).

Однако, значение физико-химических свойств и хими­ческой структуры для действия лекарственных веществ на организм нам необходимо рассмотреть сейчас.

Возможность первичной фармакологической реакции в клетке определяется двумя обстоятельствами. Во-пер­вых, молекулы лекарственного вещества должны ока­заться в непосредственной близости к циторецепторам. "Во-вторых, возможность взаимодействия молекул лекарственного вещества и циторецепторов определяется воз­можностью образования между взаимодействующими молекулами химических связей определенного типа (вандерваальсовых, водородных, диполь-дипольных, ионных).

Рассматривая зависимость действия лекарственного вещества от его физических свойств следует помнить и это надо знать, что «тела не действуют (не активны), если они не растворены или не растворимы», т. е. лекар­ственные вещества могут проявлять свою биологическую активность только в растворенном состоянии. Раствори­мость вещества зависит, с одной стороны - от его хи­мического соединения, с другой стороны - от природы растворителя. Известно, что неполярные соединения хо­рошо растворяются в неполярных или малополярных растворителях (эфире, хлороформе, этиловом спирте, жирах) и плохо растворяются в воде, являющейся по­лярным соединением.

Напротив, полярные соединения хорошо растворимы в воде. Если в организме неполярные соединения превра­щаются в полярные, например путем образования в его молекуле ОН- или СООН-групп, оно приобретает хоро­шую растворимость в воде.

Растворимость в воде улучшается также при иониза­ции вещества в кислой среде желудка (алкалоиды), в щелочной среде кишок (барбитураты) или при физиоло­гическом РЬ крови (многие алкалоиды).

Фармакологическая активность полярных и неполяр­ных соединений различна. Неполярные соединения легко растворяются в липоидах и поэтому свободно проника­ют через биологические барьеры: кожу, слизистую обо­лочку, ГЭБ, богатую липидами цитоплазматическую мембрану, плацентарный барьер и др.

Полярные соединения, а тем более ионизированные, плохо проникают через физиологические барьеры. Они могут вообще не попадать в кровь, например, через ко­жу или слизистые оболочки, а будучи введенными (Не­посредственно в кровь, - плохо или вообще не посту­пать в некоторые ткани, например в ЦНС. При введе­нии таких веществ эффект действия окажется незначи­тельным.

Таким образом, физические свойства вещества (агре­гатное состояние, молекулярная масса, растворимость) определяют характер, силу и скорость действия лекарст­венного вещества не только прямо, но и косвенно, по­скольку именно от физических свойств вещества зави­сит лекарственная форма, пути введения, способность всасывания, распределения в организме, скорость био­трансформации и выведения введенного вещества или его метаболитов из организма.

ЗАВИСИМОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА ОТ ЕГО ХИМИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ

Всасывание, распределение, метаболизм, фармаколо­гический эффект и выведение лекарственного вещества из организма зависит от его химического строения, от характера и последовательности атомов в молекуле.

Замена одного атома в молекуле фармакологически ак­тивного вещества другим может сопровождаться су­щественным изменением активности.

Так, адреналина гидротартрат в своей химической структуре имеет три гидроксильные (ОН-) группы, рас-положеные у бензольного кольца и боковой цепочки, а эфедрина гидрохлорид имеет лишь только одну гидрок-сильную группу, и это уже сказывается на способности препаратов проникать через ГЭБ. Эфедрина гидрохло-1

рид проникает через ГЭБ быстрее, и, кроме того, оказы­вает

наиболее выраженное центральное фармакологическое действие. Другой пример:

Теофиллин

Кофеин, в своей химической структуре, имея три ме-тильных (СНз) группы, оказывает преимущественно центральное действие, в то время как теофиллин (так­же относящийся к ксантинам) при наличии двух метиль-ных групп действует преимущественно на периферичес­кие ткани и органы организма животного и человека.

Фармакологическая активность вещества зависит не только от характера и последовательности атомоз, но и от пространственного положения в молекуле относитель­но друг друга, т. е. от пространственной изомерии (сте-реоизомерии) молекул: оптической, геометрической, конформационной.

Таким образом, выяснение зависимости между химической структурой веществ и их биологической активно­стью является одним из наиболее важных направлений в создании новых препаратов. Кроме того, сопоставле­ние оптимальных структур для разных групп соедине­ний с одинаковым типом действия позволяет составить определенное представление об организации тех рецеп­торов, с которыми взаимодействуют данные лекарствен­ные средства.

ДОЗИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Прямое резорбтивное действие любого лекарственно­го вещества зависит от его концентрации в крови и тка­нях организма. Концентрация вещества в крови возрас­тает с увеличением дозы. Как уже отмечалось раньше, лекарственные вещества распределяются, разрушаются (метабодизируются), связываются с составными частя­ми крови, с рецепторами организма и выводятся из него. Поэтому не все количество введенного вещества дости­гает места своего прямого специфического действия. Доза определяет концентрацию лекарственного вещест­ва, входящую в соприкосновение и во взаимодействие с живым веществом, и тем самым обусловливает интен­сивность процесса, составляющего содержание первич­ной фармакологической реакции, т.е. «силу» действия лекарства. От дозы лекарственного вещества зависит не только интенсивность, но и характер его действия. По­вышая количество введенного в организм лекарства, можно достигать не только количественного нарастания фармакологического эффекта, но и качественного его изменения.

При введении весьма малых доз лекарственного ве­щества действие его может вовсе не обнаруживаться и не сказываться на течении физиологических процессов. Действие лекарства начинает проявляться только при достижении какой-то «пороговой» дозы. Эту дозу на­зывают минимальной действующей.

Дозы лекарственного вещества, превышающие мини­мальную действующую, которые могут служить для ле­чебных целей и в которых лекарственное вещество не вызывает патологических отклонений в жизнедеятель­ности организма, называют лечебными или терапевтиче­скими дозами (средние терапевтические, максимальные терапевтические дозы). Более высокие дозы, при кото­рых могут проявляться патологические изменения, но­сят название токсических доз. В свою очередь токсиче­ские дозы можно подразделить на два вида доз - ми­нимальную токсическую, вызывающую незначительные патофизиологические изменения, и максимальную токсическую ЛД50, ЛД100. вызывающую летальный исход.

Таким образом, одно и то же вещество, в зависимости от того, в какой дозе оно введено, может быть и лекар­ственным веществом, и ядом.

Совершенно очевидно, что в лечебной практике могут быть использованы лишь те дозы лекарственного веще­ства, которые лежат в диапазоне между минимальной действующей и минимальной токсической дозами. Этот) диапазон называют широтой терапевтического действия лекарственного вещества или это соответствует терапев­тическому индексу, представляющему собой отношение минимальной смертельной дозы к минимальной терапев­тической.

Поэтому в экспериментальной фармакологии для ко­личественной оценки фармакологической активности и токсичности определяют на основании экспериментов. Терапевтический индекс равен:

где ЛД5о соответствует 50% гибели животных при вве­дении средней смертельной дозы лекарственного вещест­ва; ЕД5о - у 50% экспериментальных животных про­явился первичный фармакологический эффект при введе­нии средней эффективной дозы. Однако эти параметры, вычисленные на основании опытов на животных, не мо­гут быть перенесены на человека. Ориентировочные дан­ные об эффективных и токсических дозах фармакологи­ческих веществ применительно к человеку могут быть получены только из клинических наблюдений.

Кроме этих доз следует выделить еще несколько: выс­шую разовую дозу, высшую суточную, ударную, курсо­вую. Последнюю особенно следует учитывать при при­менении химиотерапевтических средств. Высшие тера­певтические дозы (разовые и суточные) ядовитых и сильнодействущих веществ приведены в Государствен­ной фармакопее СССР.

10. Фармакокинетика и фармакодинамика – определение, разделы. Основные показатели фармакокинетики.

Фармакокинетика - это раздел фармакологии о всасывании, распределении в организме, депонировании, метаболизме и выведении веществ.

Положения Фармакокинетики

I. Пути введения лекарственных веществ – энтеральные (пероральный, сублингвальный, ректальный), парентеральные без нарушения целостности кожных покровов (ингаляционный, вагинальный) и все виды инъекций (подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутриартериальные, внутриполостные, с введением в спинно-мозговой канал и др.). II. Всасывание лекарственных средств при разных путях введения в основном происходит за счет пассивной диффузии через мембраны клеток, путем фильтрации через поры мембран и пиноцитоза). Факторы, влияющие на всасывание: растворимость вещества в воде и липидах, полярность молекулы, величина молекулы, рН среды, лекарственная форма; биодоступность (количество неизмененного вещества в плазме крови относительно исходной дозы препарата), учитывающая потери вещества при всасывании из желудочно-кишечного тракта и при первом прохождении через печеночный барьер (биодоступность при внутривенном введении принимают за 100 %). Распределение лекарственных веществ в организме в большинстве случаев оказывается неравномерным и зависит от состояния биологических барьеров – стенки капилляров, клеточных мембран, плацентарного и гематоэнцефалического барьеров. Трудности преодоления последнего обусловлены его структурными особенностями: эндотелий капилляров мозга не имеет пор, в них отсутствует пиноцитоз, они покрыты глиальными элементами, выполняющими функцию дополнительной липидной мембраны (в ткань мозга легко проникают липофильные молекулы). Распределение лекарственных веществ зависит также от сродства последних к разным тканям и от интенсивности тканевого кровоснабжения; обратимое связывание лекарственных веществ с плазменными (преимущественно альбумином) и тканевыми белками, нуклеопротеидами и фосфолипидами способствует их депонированию. III. Биотрансформация (превращение) лекарственных веществ в организме (метаболическая трансформация, конъюгация или метаболическая трансформация) – превращение лекарственных веществ путем окисления (с помощью микросомальных ферментов печени при участии НАДФ, О 2 и цитохрома Р-450), конъюгация – присоединение к лекарственному веществу или его метаболиту химических группировок и молекул эндогенных соединений (глюкуроновой и серной кислот, аминокислот, глютатиона, ацетильных и метильных групп); результат биотрансформации – образование более полярных и водорастворимых соединений, легко удаляющихся из организма. В процессе биотрансформации активность вещества обычно утрачивается, что лимитирует время его действия, а при заболеваниях печени или блокаде метаболизирующих ферментов продолжительность действия увеличивается (понятие об индукторах и ингибиторах микросомальных ферментов). IV. Выведение лекарственных веществ из организма в основном осуществляется с мочой и желчью: с мочой выводятся вещества путем фильтрации и активной кальциевой секреции; скорость их выведения зависит от скорости реабсорбции в канальцах за счет простой диффузии. Для процессов реабсорбции важное значение имеет рН мочи (в щелочной среде быстрее выводятся слабые кислоты, в кислой – слабые основания); скорость выведения почками характеризует почечный клиренс (показатель очищения определенного объема плазмы крови в единицу времени). При выделении с желчью лекарственные вещества покидают организм с экскрементами и могут подвергаться в кишечнике повторному всасыванию (кишечнопеченочная циркуляция). В удалении лекарственных веществ принимают участие и другие железы, включая молочные в период лактации (возможность попадания в организм грудного ребенка лекарств); одним из принятых фармакокинетических параметров является период полувыведения вещества (период полужизни Т1/2), отражающий время, в течение которого содержание вещества в плазме снижается на 50 %.

Основные показатели фармакокинетики

лекарственных препаратов

– Константа скорости абсорбции(Ка), характеризующая скорость их поступле­ния в организм.

– Константа скорости элиминации (Кel), характеризующая скорость их био­трансформации в организме.

– Константа скорости экскреции(Кex), характеризующая скорость их выведе­ния из организма (через легкие, кожу, пищеварительный и мочевой тракт).

– Период полуабсорбции (Т 1/2 , a) как время, необходимое для всасывания их поло­винной дозы из места введения в кровь (Т 1/2 , a = 0,693/Ка).

– Период полураспределения (Т 1/2 , a) как время, за которое их концентрация в крови достигает 50 % от равновесной между кровью и тканями.

– Период полувыведения(Т 1/2) как время, за которое их концентрация в крови уменьшается наполовину (Т 1/2 = 0,693/Кel).

– Кажущаяся начальная концентрация (С 0), которая была бы достигнута в плаз­ме крови при их внутривенном введении и мгновенном распределении в орга­нах и тканях.

– Равновесная концентрация (Сss), устанавливаемая в плазме (сыворотке) крови при их поступлении в организм с постоянной скоростью (при прерывистом введении (приеме) через одинаковые промежутки времени в одинаковых до­зах выделяют максимальную (Сss max) и минимальную (Сss min) равновесные концентрации).

– Объем распределения (Vd) как условный объем жидкости, в котором необхо­димо растворить поступившую в организм их дозу (D) для получения концен­трации, равная кажущейся начальной (С0).

– Общий (Clt), почечный (Clr) и внепочечный (Cler) клиренсы, характеризую­щие скорость освобождения от них организма и, соответственно, выведение их с мочой и другими путями (прежде всего с желчью) (Clt = Clr + Cler).

– Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC), связанная с их другими фа­рмакокинетическими характеристиками (объемом распределения, общим клиренсом), при их линейной кинетике в организме величина AUC пропор­циональна дозе, попавшей в системный кровоток.

– Абсолютная биодоступность (f) как часть дозы, достигшая системного крово­тока после внесосудистого введения (%).

Показателем элиминации лекарственного препарата является клиренс (мл/мин). Выделяют общий, почечный и печеночный клиренс. Общий клиренс есть сумма по­чечного и печеночного клиренсов и определяется как объем плазмы крови, который очищается от лекарственного препарата за единицу времени. Клиренс используется для расчета дозы лекарственного препарата, необходимой для поддержания его рав­новесной концентрации (поддерживающей дозы) в крови. Равновесная концентрация устанавливается, когда количество абсорбирующегося и количество вводимого пре­парата равны друг другу.

В изучении фармакокинетики лекарственных препаратов важное место занимает математическое моделирование.

Существует много математических методов и моделей, от простейших одномер­ных до разного уровня сложности многомерных.

Использование математического моделирования позволяет в деталях с выведе­нием характерных констант исследовать фармакокинетику лекарственных препа­ратов, как по времени, так и пространству (по органам и тканям).

Фармакодинамика - раздел, изучающий биологические эффекты веществ, их локализацию и механизм действия.

Основные Положения Фармакодинамики

I. Виды фармакологического действия лекарств (местное, резорбтивное, прямое и косвенное, рефлекторное, обратимое, необратимое, преимущественное, избирательное, специфическое действие). Во всех случаях лекарственное вещество взаимодействует с определенными биохимическими субстратами; активные группировки макромолекулярных субстратов, взаимодействующих с веществами, получили название рецепторов, а рецепторы, взаимодействие с которыми обеспечивает основное действие вещества, называются специфическими. Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса, обозначается термином «аффинитет»; способность вещества при взаимодействии с рецептором вызывать тот или иной эффект называется внутренней активностью; вещество, при взаимодействии с рецептором вызывающее биологический эффект, называется агонистом (они и есть внутренне активные); агонизм может быть полным (вещество вызывает максимальный эффект) и частичным (парциальным). Вещества, при взаимодействии с рецептором не вызывающие эффекта, но устраняющие эффект агониста, называются антагонистами. II. Типовые механизмы действия лекарственных веществ (миметическое, литическое, аллостерическое, изменение проницаемости мембран, освобождение метаболита от связи с белками и др.). III. Фармакологические эффекты – прямые и косвенные. IV. Виды фармакотерапевтического действия (этиотропное, патогенетическое, симптоматическое, главное и побочное).

Механизмы действия лекарственных средств.

Подавляющее большинство лекарственных средств оказывает лечебное действие путем изменения деятельности физиологических систем клеток, которые вырабатывались у организма в процессе эволюции. Под влиянием лекарственного вещества в организме, как правило, не возникает новый тип деятельности клеток, лишь изменяется скорость протекания различных естественных процессов. Торможение или возбуждение физиологических процессов приводит к снижению или усилению соответствующих функций тканей организма.

Лекарственные средства могут действовать на специфические рецепторы, ферменты, мембраны клеток или прямо взаимодействовать с веществами клеток. Подробно механизмы действия лекарственных веществ изучаются в курсе общей или экспериментальной фармакологии. Ниже мы приводим лишь некоторые примеры основных механизмов действия лекарственных средств.

Действие на специфические рецепторы . Рецепторы - макромолекулярные структуры, избирательно чувствительные к определенным химическим соединениям. Взаимодействие химических веществ с рецептором приводит к возникновению биохимических и физиологических изменений в организме, которые выражаются в том или ином клиническом эффекте.

Препараты, прямо возбуждающие или повышающие функциональную активность рецепторов, называют агонистами, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, - антагонистами. Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным. В первом случае лекарственное вещество конкурирует с естественным регулятором (медиатором) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть устранена большими дозами вещества-агониста или естественного медиатора.

Разнообразные рецепторы разделяют по чувствительности к естественным медиаторам и их антагонистам. Например, чувствительные к ацетилхолину рецепторы называют холинэргическими, чувствительные к адреналину - адренергическими. По чувствительности к мускарину и никотину холинергические рецепторы подразделяются на мускариночувствительные (м-холинорецепторы) и никотиночувствительные (н-холинорецепторы). Н-холинорецепторы неоднородны. Установлено, что их отличие заключается в чувствительности к различным веществам. Выделяют н-холинорецепторы, находящиеся в ганглиях автономной нервной системы, и н-холинорецепторы поперечнополосатой мускулатуры. Известны различные подтипы адренергических рецепторов, обозначаемые греческими буквами α 1 ,α 2 , β 1, β 2 .

Выделяют также H 1 - и Н 2 -гистаминовые, допаминовые, серотониновые, опиоидные и другие рецепторы.

Влияние на активность ферментов. Некоторые лекарственные средства повышают или угнетают активность специфических ферментов. Например, физостигмин и неостигмин снижают активность холинэстеразы, разрушающей ацетилхолин, и дают эффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы. Ингибиторы моноаминоксидазы (ипразид, ниаламид), препятствующие разрушению адреналина, усиливают активность симпатической нервной системы. Фенобарбитал и зиксорин, повышая активность глюкуронилтрансферазы печени, снижают уровень билирубина в крови.

Физико-химическое действие на мембраны клеток . Деятельность клеток нервной и мышечной систем зависит от потоков ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые лекарственные средства изменяют транспорт ионов.

Так действуют антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза.

Прямое химическое взаимодействие. Лекарственные средства могут непосредственно взаимодействовать с небольшими молекулами или ионами внутри клеток. Например, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) прочно связывает ионы свинца. Принцип прямого химического взаимодействия лежит в основе применения многих антидотов при отравлениях химическими веществами. Другим примером может служить нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами.

Связь "доза-эффект"

Является важным фармакодинамическим показателем. Обычно этот показатель представляет собой не простое арифметическое отношение и может графически выражаться по-разному: линейно, изогнутой вверх либо вниз кривой, сигмоидальной линией.

Каждое лекарство обладает рядом желательных и нежелательных свойств. Чаще всего при увеличении дозы лекарства до определенного предела желаемый эффект возрастает, но при этом могут возникать нежелательные эффекты. Лекарство может иметь не одну, а несколько кривых отношения "доза-эффект" для его различных сторон действия. Отношение доз лекарства, при которых вызывается нежелательный или желаемый эффект, используют для характеристики границы безопасности или терапевтического индекса препарата. Терапевтический индекс препарата можно рассчитывать по соотношению его концентраций в плазме крови, вызывающих нежелательные (побочные) эффекты, и концентраций, оказывающих терапевтическое действие, что более точно может характеризовать соотношение эффективности и риска применения данного лекарства.

Методы для изучения фармакодинамики должны обладать рядом важных свойств:

а) высокой чувствительностью - способностью выявлять большую часть тех отклонений от исходного состояния, на которое пытаются воздействовать, а также оценивать положительные изменения в организме.

б) высокой специфичностью - способностью относительно редко давать "ложноположительные" результаты.

в) высокой воспроизводимостью - способностью данным методом стабильно отображать характеристики состояния больных при повторных исследованиях в одинаковых условиях у одних и тех же больных при отсутствии какой-либо динамики в состоянии этих больных по другим клиническим данным.

Фармакокинетика – раздел фармакологии, изучающий процессы поступления, распределения, изменения и выведения лекарственных веществ из организма.

Действие лекарственных веществ невозможно без их распределения в тканях после поступления в общий кровоток. В организм вещество может попасть через защитные барьеры, кожу, пищеварительный тракт, дыхательные пути или в результате нарушения их целостности (подкожная, внутримышечная, внутривенная, внутриполостная инъекция). Поступая в систему кровообращения, а затем в различные клетки, лекарственные вещества преодолевают клеточные мембраны. Этот процесс осуществляется путем пассивной или активной диффузии.

Основные механизмы абсорбции лекарственных веществ представлены на рис. 2.6.

Простая диффузия , или пассивный транспорт , обусловлена различиями в концентрации веществ по обе стороны мембраны. Этот процесс характеризуется перемещением молекул вещества из пространства с высокой концентрацией в область, где концентрация веществ низкая или отсутствует. При этом скорость транспорта пропорциональна градиенту концентрации по обе стороны мембраны и достигает равновесия, когда концентрация веществ выравнивается.

Вещества, растворимые в жирах, проникают через бимолекулярный липидный слой. Через гидрофильный поляризованный слой клеточной мембраны могут проникнуть водорастворимые вещества.

Фильтрация через поры зависит от гидростатического и осмотического давления. Диаметр пор в мембране эпителия кишечника составляет примерно 0,4 нм, через них проникает вода, мелкие гидрофильные молекулы (мочевина).

Рис. 2.6.

кружки – молекулы ЛВ, стрелкой указано направление движения молекул ЛВ

Некоторые лекарственные вещества всасываются путем активного транспорта . В этом процессе участвуют транспортные системы клеточных мембран, характеризующиеся избирательностью к определенным соединениям, возможностью транспорта против градиента концентраций, конкуренцией двух веществ за один транспортный механизм, затратой энергии насыщаемостью при высоких концентрациях. Так всасываются гидрофильные полярные молекулы, ионы, сахара, аминокислоты.

При пиноцитозе образуются пузырьки (вакуоли) с захваченными крупными молекулами вещества.

Скорость наступления эффекта, выраженность, продолжительность действия ЛС во многом определяют путь введения.

ЛС может быть введено энтерально и парентерально. Разновидностями энтеральных путей введения являются пероральный, ректальный и введение под язык. Парентеральные пути введения – подкожный, внутримышечный, внутривенный, субарахноидальный, ингаляционный.

Пероральный путь введения (через рот) является наиболее распространенным.

Основной механизм всасывания в тонком кишечнике – пассивная диффузия, незначительную роль играет активный транспорт, фильтрация практически не имеет значения, всасывание белков, витамина В12 осуществляются путем пиноцитоза.

Преимущества перорального пути введения – простота и удобство, однако у больных в бессознательном состоянии, при неукротимой рвоте, а также применении некоторых веществ, разрушающихся соляной кислотой, ферментами желудка и кишечника или же плохо проникающих через мембрану клеток эпителия желудочно-кишечного тракта, данный способ введения невозможен. Действие препаратов при пероральном приеме наступает не сразу, а через 15–30 мин, что непригодно в случаях неотложной терапии.

Лекарственные препараты в основном назначают натощак, чтобы предотвратить взаимодействие с пищей, исключение составляют вещества, оказывающие раздражающее действие, их назначают после еды. Если препарат разрушается желудочным соком или оказывает раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, его назначают в капсулах, растворяющихся в тонком кишечнике. Для пролонгирования эффекта применяют капсулы, наполненные гранулами с разной толщиной оболочки (спансулы).

При введении лекарств ректально (в прямую кишку) в суппозиториях или лекарственных клизмах действие наступает быстрее, чем при приеме внутрь. Лекарственное вещество попадает в кровь, минуя печень, этот путь введения выбирают, когда хотят избежать действия препарата на печень или если лекарство разрушается в печени.

Основные пути введения лекарств представлены на рис. 2.7.

Всасывание лекарственных веществ при введении внутрь представлено на рис. 2.8.

При введении вещества под язык – сублингвально – лекарства через несколько минут попадают в кровь, минуя печень. Этим путем пользуются редко, так как всасывающая поверхность подъязычной области мала. Под язык можно назначать только очень активные вещества, применяемые в малых количествах.

Введение лекарства подкожно (в подкожную жировую клетчатку) осуществляется с помощью шприца или безыгольного инъектора. Лекарство должно быть стерильным, нельзя вводить раздражающие вещества, гипертонические растворы. Действие препаратов развивается через 5–15 мин. Подкожные инъекции применяют, если нельзя использовать вещество энтерально, для достижения более быстрого эффекта.

При введении внутримышечно лекарственные вещества всасываются в кровь несколько быстрее и более полно, чем при подкожном введении. Стерильные масляные растворы, суспензии приводят к возникновению в мышце депо, из которого лекарственное вещество поступает в кровь длительное время.

При внутривенном введении все лекарственное вещество сразу поступает в кровь, что обеспечивает точность дозировки и скорость действия. Стерильные водные растворы вводят в вену медленно, иногда в течение нескольких минут, при капельном введении – до нескольких часов, чтобы не создавать в крови сразу чрезмерной концентрации вводимого вещества, которая может быть опасна для деятельности сердца и ЦНС.

Ингаляционным путем введения можно вдыхать газообразные ЛС, пары летучих жидкостей, аэрозоли (взвеси в воздухе мельчайших частиц растворов).

Рис. 2.7. Пути введения лекарств

Рис. 2.8. Всасывание лекарственных веществ при введении внутрь

Путь лекарственного вещества в организме представлен на рис. 2.9.

Рис. 2.9.

Попадая в кровь, лекарственные препараты распространяются по всему организму, за исключением ЦНС, которую отделяет от системы крови специальный биологический барьер, называемый гематоэнцефалическим. Этот барьер образован дополнительным слоем специальных клеток, окружающих капилляры мозга. Через этот барьер проникают не все лекарственные вещества. Поэтому при заболеваниях мозга (например, менингитах) бензилпенициллин и стрептомицин вводят через оболочки мозга непосредственно под паутинную (арахноидальную) оболочку – субарахноидально .

Нанесение лекарственных средств на поверхность кожи или слизистых оболочек используется для получения локального (местного) эффекта. Однако некоторые вещества при нанесении их на слизистые оболочки носа, глаза и даже на кожу, могут всасываться и вызывать системное действие. Например, длительное применение кортикостероидных мазей приводит к возникновению побочных эффектов, подобным таковым при системном приеме препаратов. В настоящее время используются и лекарственные пленки, обеспечивающие медленное и длительное всасывание лекарственного вещества, за счет чего пролонгируется их эффект (нитроглицерин).

Электрофорез – это метод, при котором на организм человека одновременно воздействуют электрический ток и вводимое им лекарственное вещество.

Проблема повышения биодоступности лекарственных средств последнее время все чаще решается методами нанофармакологии и внедрением новых нанотехнологичных систем доставки. Нанотехнологии – это область научного знания, направленная на решение технологических проблем, связанных с частицами в диапазоне от 1 до 100 нм. При уменьшении размера изучаемого объекта до масштабов 100 нм и менее на смену классическим физическим законам взаимодействия между атомами и молекулами приходят квантовые, например, туннельные переходы и поверхностный плазменный резонанс. Система, имеющая размеры нанометрового диапазона, может быть описана с позиции термодинамики нелинейных процессов. Суммарный эффект нанотехнологий в фармакологии – это принципиально новый подход, который состоит из следующих составляющих компонентов:

• 1) лекарственные средства применяются в дозах, которые значительно меньше, чем известные фармакопейные;
• 2) препарат упакован или связан с мембраной наноструктуры и в таком виде достигает органа-мишени;
• 3) метаболическая трансформация препарата замедляется, и он оказывает более длительное и сильное действие в организме больного;
• 4) деградация наноструктуры происходит не сразу, а в течение определенного времени, это еще более продлевает действие препарата в организме больного;
• 5) наноструктура сама по себе обладает биологической активностью, так как размер и заряд наноструктуры (липосомы, фуллерены и др.) влияют на энергию связей и взаимодействие с клеточными и молекулярными структурами;
• 6) фармакокинетические параметры для каждого конкретного препарата, упакованного в наноструктуры, значительно изменяются.

Наиболее распространенной в настоящее время системой для целевой доставки лекарств являются липосомы. Липосомы нетоксичны и неиммуногенны, не вызывают гемолиза даже при повторных инъекциях, они биосовместимы и биоразлагаемы.

Современные системы направленной доставки лекарств – drug delivery systems (DDS ) – липосомы, снабженные "молекулярным компасом" (антителами, помогающими найти пораженный орган).

Вопросы практики

Липосомы представляют собой коллоидные, везикулярные структуры, состоящие из одного или нескольких бислоев, окружающих равное количество водных отсеков. Проблемами при использовании липосом в естественных условиях является их поглощение ретикулоэндотелиальной системой в организме и их относительно низкая стабильность в пробирке. Для борьбы с этим к поверхности липосом могут быть добавлены молекулы полиэтиленгликоля. Доступный препарат липосомальной структуры – амбизом (амфотерицин В).

Нанотехнологии позволяют проводить микроскопически точные операции но деструкции патологических очагов. Адресная доставка лекарств с помощью моноклональных антител позволяет значительно улучшить качество жизни онкологических больных за счет снижения побочных эффектов, а также повысить избирательность, следовательно, и эффективность лечения . Для этого в организм вводятся наночастицы металла с фиксированными на них лекарствами и антителами. При помощи специфических антител наноструктуры, выполняющие роль "молекулярного компаса", безошибочно опознают мишени для воздействия на патологически измененные клетки, присоединяются к ним благодаря реакции "антиген – антитело" и разрушают их с помощью транспортируемого лекарства (антибластомные антибиотики).

Нанонейрофармакология предполагает применение лекарств в новых лекарственных формах – наноструктурах нейротропного действия, которые обладают свойствами корригировать функцию ЦНС (липосомы, фуллерены, дендримеры, нанокластеры, нанотрубки и др.). Разработана методика биохимического синтеза наночастиц металлов (Ag, Au, Сu, Zn, Со, Ni и др.). Стандартизированные наночастицы (15 нм) сохраняют свою стабильность на воздухе в течение длительного времени и могут использоваться в мицеллярных и водных растворах. При этом они приобретают высокие антимикробные, каталитические и другие полезные свойства.

Характеристика наночастиц представлена в табл. 2.3.

Таблица 2.3

Характеристика наночастиц

Название	Структура	Размер, нм	Фармакодинамика	Фармакокинетика
1. Фуллерен	Углеродные		Антиоксидант, антибластомное действие	Повышает проницаемость мембран клеток, проникает через гистогематические барьеры и клеточные мембраны
2. Дендример	Ветвистое строение		Антибластомное действие	Транспортеры лекарств
3. Нанотрубки	Карбоновые, фосфолипидные		Антиоксиданты, антибластомное действие	Замыкаются в липосомы при самосборке
4. Липосомы	Фосфолипидные		Антиагреганты, антиоксиданты	Повышают биодоступность, транспортируют лекарства
5. Нано-кластеры	Кремнезем, сафлоровое масло		Структурируют воду, повышают синтез АТФ, антиоксиданты	Усиливают комплементарность к лекарствам, ускоряют биохимические процессы и метаболизм лекарств

Фармакокинетика («человек – лекарство») - изучает влияние организма на лекарственное вещество, пути его поступления, распределения, биотрансформации и выведения лекарств из организма. Физиологические системы организма в зависимости от их врожденных и приобретенных свойств, а также способов и путей введения лекарственных пре­паратов будут в разной степени изменять судьбу лекарствен­ного вещества. Фармакокинетика лекарственного вещества зависит от пола, возраста и характера заболевания.

Основным интегральным показателем для суждения о судьбе лекарственных веществ в организме является опреде­ление концентрации этих веществ и их метаболитов в жидкостях, тканях, клетках и клеточных органеллах.

Длительность действия препаратов зависит от его фармакокинетических свойств. Период полувыведения - время, необходимое для очищения плазмы крови от лекарственного вещества на 50%.

Этапы (фазы) фармакокинетики. Движение лекарственного вещества и изменение его молекулы в организме представляет собой ряд последовательных процессов всасывания, рас­пределения, метаболизма и экскреции (выведения) лекарственных средств. Для всех этих процессов необходимым условием служит их про­никновение через клеточные оболочки.

Прохождение лекарственных веществ через клеточные оболочки.

Проникновение лекарственных веществ через оболочки клеток регулируется естественными процессами диффузии, фильтрации и активного транспорта.

Диффузия основана на естественном стремлении любого вещества двигаться из области высокой концентрации в направлении к области более низкой концентрации.

Фильтрация . Водные каналы в местах тесного соединения прилегающих эпителиальных клеток пропускают через поры толь­ко некоторые водорастворимые вещества. Нейтральные или не­заряженные (т. е. неполярные) молекулы проникают быстрее, так как поры обладают электрическим зарядом.

Активный транспорт - этот механизм регулирует движение некоторых лекарственных веществ в клетки или из них против концентрационного градиента. Для реализации этого процесса требуется энергия, и он происходит быстрее, чем перенос веществ путем диффузии. Молекулы со сходным строением конкурируют за молекулы-переносчики. Механизм активного транспорта вы­сокоспецифичен для определенных веществ.

Некоторые органные особенности клеточных мембран.

Мозг и спинномозговая жидкость. Капилляры в мозге отлича­ются от большинства капилляров других участков организма тем, что их эндотелиальные клетки не имеют пространств, через ко­торые вещества проникают во внеклеточную жидкость. Тесно примыкающие друг к другу эндотелиальные клетки капилляров, соединенные с базальной мембраной, а также тонкий слой отростков астроцитов препятствуют контакту крови с мозговой тканью. Этот гематоэнцефалический барьер предотвращает проникновение некоторых веществ из крови в мозг и спинномозговую жидкость (СМЖ). Жиронерастворимые вещества через этот барьер не проникают. Напротив, жирорастворимые вещества легко проникают через гематоэнцефалический барьер.

Плацента . Хорионические ворсины, состоящие из слоя трофобластов, т.е. клеток, окружающих капилляры плода, погру­жены в материнскую кровь. Кровоток беременной и плода разделены барьером, осо­бенности которого те же, что у всех липидных мембран организма, т.е. он проницаем только для жирорастворимых веществ и не­проницаем для веществ, растворимых в воде (особенно если их относительная молекулярная масса (ОММ) превышает 600). Кроме того, плацента содержит моноаминоксидазу, холинэстеразу и систему микросомальных фер­ментов (сходную с таковой в печени) способную метаболизировать лекарственные вещества и реагирующую на препараты, которые принимает беременная.

Всасывание - процесс поступления лекарства из места введения в кровеносное русло. Независимо от пути введения скорость всасывания препарата определяется тремя факторами: а) лекарственной формой (таб­летки, свечи, аэрозоли); б) растворимостью в тканях; в) крово­током в месте введения.

Существует ряд последовательных этапов всасывания лекарственных средств через биологические барьеры:

1) Пассивная диффузия . Таким путем проникают хорошо раство­римые в липоидах лекарственные вещества. Скорость всасывания определяется разностью его концентрации с внешней и внутренней стороны мембраны;

2) Активный транспорт . В этом случае перемещение веществ че­рез мембраны происходит с помощью транспортных систем, содер­жащихся в самих мембранах;

3) Фильтрация . Вследствие фильтрации лекарства проникают через поры, имеющиеся в мембранах (вода, некоторые ионы и мел­кие гидрофильные молекулы лекарственных веществ). Интенсив­ность фильтрации зависит от гидростатического и осмотического давления;

4) Пиноцитоз. Процесс транспорта осуществляется посредством образования из структур клеточных мембран специальных пузырьков, в которых заключены частицы лекарственного вещества. Пузырьки перемещаются к противоположной стороне мембраны и высвобождают свое содержимое.

Распределение. После введения в кровеносное русло лекарственное вещество распределяется по всем тканям организма. Распределение лекарственного ве­щества определяется его растворимостью в липидах, качеством свя­зи с белками плазмы крови, интенсивностью регионарного крово­тока и другими факторами.

Значительная часть лекарства в первое время после всасывания попадает в те органы и ткани, которые наи­более активно кровоснабжаются (сердце, печень, легкие, почки).

Многие естественные вещества циркулируют в плазме частично в свободном виде, а частично в связанном состоянии с белками плазмы . Ле­карственные средства также циркулируют как в связанном, так и в свободном состоянии. Важно, что фармакологически активна только свободная, несвязанная фракция препарата, а связанная с протеином представляет собой биологически неактивное со­единение. Соединение и распад комплекса препарата с белком плазмы происходят как правило быстро.

Метаболизм (биотрансформация ) - это комплекс физико-химических и биохими­ческих превращений, которым подвергаются лекарственные вещества в орга­низме. В результате образуются метаболиты (водорастворимые вещества), которые лег­ко выводятся из организма.

В результа­те биотрансформации вещества приобретают большой заряд (ста­новятся более полярными) и как следствие большую гидрофильность, т. е. растворимость в воде. Подобное изменение химической структуры влечет за собой изменение фармакологических свойств (как правило, уменьшение активности), скорости выделения из организма.

Это происходит по двум основным направлениям : а) снижение растворимости препаратов в жирах и б) сниже­ние их биологической активности.

Этапы метаболизма: Гидроксилирование. Диметилирование. Окисление. Образование сульфоксидов.

Выделяют два типа метаболизма лекар­ственных препаратов в организме:

Несинтетические реакции метаболизма лекарств, осуществляемые ферментами. К несинтетическим реакциям относится окисление, восстанов­ление и гидролиз. Они разделяют на катализируемые ферментами лизосом клеток (микросомальные) и катализируемые ферментами другой локализации (немикросомальные).

Синтетичес­кие реакции , которые реализуются с помощью эндогенных субстратов. В основе этих реакций лежит конъ­югация лекарственных препаратов с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, глицин, сульфаты, вода и др.).

Биотрансформация препаратов происходит главным образом в печени , однако она осуществляется также в плазме крови и в других тканях . Интенсивные и многочис­ленные реакции метаболизма протекают уже в стенке кишечника.

На биотрансформацию влияют заболевания печени, характер питания, половые особенности, возраст и ряд других факторов. При поражении печени усиливается токсическое действие многих лекарственных веществ на централь­ную нервную систему и резко возрастает частота развития энцефа­лопатии. В зависимости от тяжести заболевания печени, некоторые лекарственные препараты применяются с осторожностью или они вовсе противопоказаны (барбитураты, наркотические анальгетики, фенотиазины, андрогенные стероиды и др.).

Клинические наблюдения показали, что эффективность и пере­носимость одних и тех же лекарственных веществ у различных боль­ных неодинакова. Эти отличия определяются генетическими фак­торами , детерминирующими процессы метаболизма, рецепции, иммунного ответа и др. Изучение генетических основ чувствитель­ности организма человека к лекарственным веществам составляет предмет фармакогенетики . Проявляется это чаще всего недостаточностью ферментов, катализирующих биотрансформацию препаратов. Атипичные реакции могут проявляться и при наслед­ственных нарушениях обмена веществ.

Синтез ферментов находится под строгим генетическим контролем. При мутации соответствующих генов возникают наследственные нарушения структуры и свойств ферментов - ферментопатии. В за­висимости от характера мутации гена изменяется скорость синтеза фермента или синтезируется атипичный фермент.

Среди наследственных дефектов ферментных систем часто встре­чается недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогенезы (Г-6-ФДГ). Она проявляется массивным разрушением эритроцитов (гемолити­ческие кризы) при применении сульфаниламидов, фуразолидона и других препаратов. Кроме того, люди с недостаточностью Г-6-ФДР-чувствительны к пищевым продуктам, содержащим конские бобы, крыжовник, красную смородину. Существуют больные с недоста­точностью ацетилтрансферазы, каталазы и других ферментов в орга­низме. Атипичные реакции на лекарственные средства при наслед­ственных нарушениях обмена веществ встречаются при врожденной метгемоглобинемии, порфирии, наследственных негемолитических желтухах.

Элиминация . Различают несколько путей выведения (экскреции ) лекарствен­ных веществ и их метаболитов из организма: с калом, мочой, выдыхаемым воздухом, слюнными, потовыми, слезными и молочными железами .

Элиминация почками . Экскреция лекарственных веществ и их метаболитов почками происходит с участием нескольких фи­зиологических процессов:

Клубочковая фильтрация. Скорость, с которой вещество переходит в клубочковый фильтрат, зависит от его концентрации в плазме, ОММ и заряда. Вещества с ОММ более 50 000 не попадают в клубочковый фильтрат, а с ОММ менее 10 000 (т. е. практически большинство лекарственных веществ) фильтруются в почечных клубочках.

Экскреция в почечных канальцах . К важным механизмам экскреторной функции почек относится способность клеток проксимальных почечных канальцев активно переносить заряженные (катионы и анионы) молекулы из плазмы в канальцевую жидкость.

Почечная канальцевая реабсорбция . В клубочковом фильтрате концентрация лекарственных веществ та же, что и в плазме, но по мере продвижения по нефрону он кон­центрируется с увеличением концентрационного градиента, поэто­му концентрация препарата в фильтрате превышает его кон­центрацию в крови, проходящей через нефрон.

Элиминация через кишечник .

После приема препарата внутрь для системного действия часть его, не абсорбируясь, может экскретироваться с каловыми массами. Иногда внутрь принимают лекарственные средства, специально не предназначенные для аб­сорбции в кишечнике (например, неомицин). Под влиянием ферментов и бакте­риальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта лекарствен­ные препараты могут превращаться в другие соединения, которые вновь могут доставляться в печень, где и проходит новый цикл.

К важнейшим механизмам, способствующим активному тран­спорту препарата в кишечник, относится билиарная экскреция (печенью). Из печени с помощью активных транспортных систем лекарствен­ные вещества в виде метаболитов или, не изменяясь, поступают в желчь, затем в кишечник, где и выводятся с калом .

Степень выведения лекарственных веществ печенью следует учитывать при лечении больных, страдающих болезнями печени и воспалительными заболеваниями желчных путей.

Элиминация через легкие . Легкие служат основным путем введения и элиминации летучих анестезирующих средств. В дру­гих случаях медикаментозной терапии их роль в элиминации невелика.

Элиминация лекарственных веществ грудным молоком . Лекарственные вещества, содержащиеся в плазме кормящих жен­щин, экскретируются с молоком; их количества в нем слишком малы для того, чтобы существенным образом влиять на их элими­нацию. Однако иногда лекарственные средства, попадающие в организм грудного ребенка, могут оказывать на него существенное воздействие (снотворные, анальгетики и др.).

Клиренс позволяет определить выведение лекарственного ве­щества из организма. Термином «почечный клиренс кре­атинина » определяют выведение эндогенного креатинина из плаз­мы. Большинство лекарственных веществ элиминируется либо че­рез почки, либо через печень. В связи с этим общий клиренс в организме представляет собой сумму печеночного и по­чечного клиренса, причем печеночный клиренс рассчитывают путем вычитания значения почечного клиренса из общего клиренса организма (снотворные, анальгетики и др.).