Роль и место антилейкотриеновых препаратов в лечении аллергических заболеваний. Антилейкотриеновые препараты нового поколения: перечень лучших Антагонисты лейкотриеновых рецепторов препараты

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов в лечении бронхиальной астмы

Голубев Л.А., Бабак С.Л., Григорьянц Г.А.

Московский НИИ пульмонологии

URL

Бронхиальная астма - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, являющееся серьезной проблемой здравоохранения всех стран мира . Астма распространена во всех возрастных группах и часто имеет тяжелое фатальное течение. Более 100 млн. человек страдает этим заболеванием, и их число постоянно возрастает.

Ведущая роль воспаления в развитии астмы - признанный факт, в возникновении которого принимают участие многие клетки: эозинофилы, тучные клетки, Т-лимфоцтиы . У предрасположенных лиц это воспаление приводит к повторяющимся эпизодам хрипов, одышки, тяжести в грудной клетке и кашлю, особенно ночью и ранние утренние часы . Эти симптомы сопровождаются распространенной обструкцией бронхиального дерева, которая, по крайней мере частично, обратима спонтанно или под влиянием лечения. Воспаление также вызывает усиление ответа дыхательных путей на различные стимулы.

В развитии воспаления важное значение имеют генетические факторы, в частности, атопия. В то же время имеется большое количество доказательств, что факторы окружающей среды являются факторами риска и могут приводить к дебюту заболевания.

Вдыхание аллергенов домашнего клеща, пассивное курение являются особенно важными. К факторам риска также относятся воздействие выбросов автомобилей и профессиональных сенсибилизаторов. Развивающееся воспаление ведет к развитию гиперреактивности бронхов, их обструкции, что поддерживается триггерными механизмами .

Хроническое воспаление характерно для астмы вне зависимости от ее тяжести. Воспаление сопровождается развитием гиперреактивности бронхов и бронхиальной обструкции, являющихся двумя определяющими факторами, лежащими в основе нарушения легочной функции. Гиперреактивность дыхательных путей проявляется в чрезмерной бронхоконстрикторной реакции на различные раздражители. Бронхи являются важным компонентом в этой реакции. .

Бронхиальная гиперреактивность - обязательный признак бронхиальной астмы и тесно связана с тяжестью заболевания и частотой возникновения симптомов. Данные свидетельствуют о том, что существует тесная связь между бронхиальной гиперреактивностью и воспалением слизистой дыхательных путей , с инфильтрацией их стенок эфферентными клетками воспаления, среди которых преобладают тучные клетки, эозинофилы и актививированные лимфоциты. Эозинофильная инфильтрация дыхательных путей является характерной чертой при астме и позволяет дифференцировать это заболевание от других воспалительных процессов дыхательных путей. . Клетки высвобождают различные медиаторы воспаления, включая лейкотриены - ЛТС4, ЛТВ4, тромбоксан, кислородные радикалы, основные белки, эозинофильный катионный белок, которые токсичны для эпителия бронхов .

В патогенез бронхиальной астмы вовлечены различные медиаторы, продуцирующиеся этими клетками, которые вносят свой вклад в повышение бронхиальной реактивности и клинические проявления астмы. Такие медиаторы, как гистамин, простагландины и лейкотриены непосредственно приводят к сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей, повышению проницаемости сосудов, увеличению секреции слизи в просвет дыхательных путей, активируют другие воспалительные клетки, высвобождающие вторичные медиаторы воспаления.

Одним из механизмов нарушения функции дыхания является бронхиальная обструкция.

По данным P.Devillier и соавт. в основе обструкции дыхательных путей лежит сокращение гладкой мускулатуры бронхов, отек слизистой, увеличение секреции слизи и инфильтрация дыхательных путей клетками воспаления (преимущественно эозинофилами).

В последние годы в патогенезе бронхиальной астмы выявлена роль посредников воспаления нового класса, получивших название лейкотриены.

История открытия лейкотриенов связана с исследованием медленно реагирующей субстанции анафилаксии (SAS-A), Broklekast, 1960.

В 1983 г. B.Samuelsson индентифицировал LTC4, LTD4 и LTE4. В 1993 г. L.Laltlnen и соавт. и в 1997 г. Z.Diamant и соавт. описали триггерную реакцию при активизации рецепторов цистеинил-лейкотриенов в дыхательных путях и клетках воспаления, эффект бронхоконстрикции, отек тканей, секрецию слизи в дыхательных путях и стимуляцию клеток воспаления в легочной ткани. Цистеинил-лейкотриены являлись медиаторами обструкции дыхательных путей при астме.

Лейкотриены образуются из арахидоновой кислоты при участии липоксигеназы. Лейкотриены синтезируются различными клетками под воздействием специфических стимулов: IgE, IgJ, эндотоксинов, факторов фагоцитоза.

Основное место синтеза лейкотриенов в организме человека - легкие, аорта и тонкий кишечник. Наиболее интенсивно синтез лейкотриенов осуществляется альвеолярными макрофагами, нейтрофилами и эозинофилами.

Роль лейкотриенов в патогенезе бронхиальной астмы заключается в усилении секреции слизи, подавлении ее клиренса, увеличении выработки катионных белков, повреждающих эпителиальные клетки. Лейкотриены усиливают приток эозинофилов, повышают проницаемость кровеносных сосудов. Они ведут к сокращению гладких мышц бронхов, способствуют миграции клеток, участвующих в развитии воспалительного процесса (активированные Т-клетки, тучные клетки, эозинофилы) . В ряде исследований показано, что у больных бронхиальной астмой в моче обнаруживается лейкотриен Е4 .

LTC4 и LTD4 обладают мощным бронхоконстрикторным действием. Эффект бронхоспазма, в отличие от вызванного гистамином, развивается медленнее, но является более продолжительным. Лейкотриены усиливают проницаемость сосудов в 1000 раз эффективнее гистамина. Повышение проницаемости венул объясняется образованием щелей за счет сокращения эндотелия. LTD4 более активно влияет на процесс усиления секреции слизи слизистой оболочкой бронхов.

Установлено, что лейкотриены В4, С4, D4, Е4 играют важную роль в механизмах воспаления и вызывают изменения, характерные для бронхиальной астмы . Лейкотриены С4, D4 приводят к ранним изменениям и вызывают миграцию клеток в зону воспаления дыхательных путей.

Клинические эффекты лейкотриена В4 обуславливают хемотаксис лейкоцитов, адгезию нейтрофилов к эндотелию, освобождение протеаз и образование супероксида нейтрофилами. Это способствует повышению проницаемости капилляров. Лейкотриены D4, С4 и Е4 приводят к спазму гладкой мускулатуры бронхов, развитию отека, привлечению эозинофилов, повышению секреции слизи и нарушению ее транспорта.

Установлено, что лейкотриены связываются рецепторами, локализованными на плазматических мембранах клеток . Выделено три основных типа рецепторов лейкотриенов.

1. Рецептор LTI к лейкотриенам LTC/D/E4. Данный рецептор опосредует бронхоконстрикторный эффект лейкотриенов.

2. Рецептор LT2 к LTC/D/E4; ему принадлежит важная роль в контроле над сосудистой проницаемостью.

3. Рецептор LTB4 опосредует хемотаксический эффект лейкотриенов.

Ингибиторы рецепторов лейкотриенов

Представления о лейкотриенах, как о медиаторах воспаления, позволили разработать концепцию создания нового класса лекарственных препаратов, получивших название "антилейкотриеновые субстанции" .

Антилейкотриеновые субстанции включают в себя антагонисты рецепторов к цистеиновым лейкотриенам и препараты, ингибирующие синтез лейкотриенов .

Создание лекарственных препаратов, влияющих на синтез лейкотриенов, осуществляется в следующих направлениях. .

1. Создание антагонистов рецепторов лейкотриенов. К ним относятся зафирлукаст (акколат, субстанция 1С1204219) пранлукаст (субстанция ONO-1078), побилукаст (субстанция SKF 104353), монтелукаст (сингуляр, субстанция МЛ-0476).

2. Поиск ингибиторов 5-липоксигеназы. Представителем этой группы препаратов является зилеутон (субстанция Ф-64077).

Экспериментальными исследованиями показано, что антагонисты рецепторов лейкотриенов препятствовали развитию бронхоспазма, снижали количество воспалительных клеток (лимфоцитов и эозинофилов) в бронхоальвеолярной жидкости. Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов предупреждают развитие симптомов бронхиальной астмы, улучшают функцию легких .

Показано, что in vitro антагонисты цистеинил-лейкотриенов конкурируют с лейкотриеном D4 за связь с рецепторами, которые присутствуют в мембранах клеток легких морских свинок и человека . Их сходство с лейкотриеном D4 превышает естественный лиганд примерно в два раза. Антагонисты лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст, побилукаст) блокируют лейкотриены D4 и Е4, вызывающие сокращение гладкой мускулатуры изолированной трахеи морской свинки, но не блокируют спазм, вызванный лейкотриеном С4. Под их влиянием уменьшается концентрация медиаторов воспаления в зоне развития воспалительного процесса, тормозится заключительная фаза антигениндуцированного бронхоспазма, обеспечивается защита при различных провокациях.

Все ингибиторы рецепторов лейкотриенов с различной степенью активности предупреждают LTD4-индуцированную бронхоконстрикцию . Они блокируют ранний и поздний ответ на воздействие антигена, эффекты на влияние холода и аспирина, увеличивают FEV при легкой и умеренной астме, снижают применение бета-агонистов, усиливают действие антигистаминных препаратов.

Антилейкотриеновые препараты хорошо переносятся больными, не приводят к развитию серьезных осложнений . Важным является то обстоятельство, что они применяются в таблетированной форме один-два раза в день.

Последние исследования показывают, что антагонисты лейкотриенов могут быть использованы в качестве альтернативы кортикостероидной терапии при устойчивой астме легкого течения . Антагонисты лейкотриенов снижают дозу ингаляционных кортикостероидов при обострении астмы.

Лейкотриен D4, действуя на гладкую мускулатуру бронхов, не влияет на синтез ДНК, содержание РНК, коллагена, эластина, бигликана, фибронектина . Некоторые антилейкотриены активировали в печени микросомальную активность и аминотрансферазы.

Антилейкотриены эффективны при индукции бронхоспазма аллергенами, холодным воздухом, физическими упражнениями, аспирином. Клинические наблюдения осуществлены, как в течение короткого, так и длительного наблюдения .

Антагонисты лейкотриенов позволяют снизить дозировку других препаратов, используемых для лечения бронхиальной астмы, в частности, b2-агонистов . В настоящее время признано, что лучшим противовоспалительным эффектом обладают кортикостероиды. В то же время, при их длительном применении могут возникать серьезные побочные эффекты . Многие пациенты испытывают трудности при пользовании устройствами для ингаляции, так как ее необходимо проводить несколько раз в день. Отмечены случаи развития локальной и системной толерантности к кортикостероидам . Необходимы дальнейшие исследования в целях определения их эффективности при сов местном применении с ингаляционными кортикостероидами .

Таким образом, открытие нового класса медиаторов воспаления - лейкотриенов, идентификация связывающих их рецепторов позволили создать новое направление в лечении бронхиальной астмы на основе разработки препаратов, являющихся ингибиторами лейкотриеновых рецепторов. Клиническое применение препаратов этой группы - монтелукаста натрия, зафирлукаста, пранлукаста свидетельствуют о несомненной терапевтической эффективности. Они предотвращают развитие бронхоспазма (в т.ч., в ночное время), препятствуют развитию воспаления, отека, уменьшают проницаемость сосудов, снижают секрецию слизи, улучшают качество сна, снижается использование бета-агонистов. Препараты эффективны при лечении пациентов, страдающих легкой и умеренно выраженной бронхиальной астмой. Это является исключительно важным с точки зрения предотвращения прогрессирования заболевания и развития тяжелых форм бронхиальной астмы.

Литература

1. Адо В.А., Мокроносова М.А., Перламутров Ю.Н. Аллергия и лейкотриены: обзор // Клиническая медицина, 1995, 73, N2, с 9-12
2. Актуальные проблемы пульмонологии (Под ред. А.Г. Чучалина) // М., "Универсум Паблишинг", 2000
3. Бабак C.Л., Чучалин А.Г. Ночная астма // Русск. мед. журнал, 1998, 6, N7, с 11080-1114
4. Бабак С.Л. Клинические аспекты терапии больных с синдромом обструктивного апноэ-гипопноэ сна с помощью неинвазивной вентиляции легких постоянным положительным давлением в дыхательных путях. // Автореферат дисс. канд. мед. наук, М., 1997
5. Бронхиальная астма. (Под ред. А.Г. Чучалина). М.,"Агар", 1997
6. Булкина Л.С., Чучалин А.Г. Антилейкотриеновые препараты в лечении бронхиальной астмы // Русск. мед. журн., 1998, т.6, N 17, с 1116-1120
7. Ковалева В.Л., Чучалин А.Г, Колганова Н.А. Антагонисты и ингибиторы лейкотриенов в терапии бронхиальной астмы // Пульмонология, 1998, 1, с 79-87
8. Колганова Н.А., Осипова ГЛ., Горячкина Л.А и др. Аколат - антагонист лейкотриенов, новый препарат для базисной терапии бронхиальной астмы // Пульмонология, 1998, N 3, с 24-28
9. Мокроносова М.А., Адо В.А., Перламутров Ю.Н. Роль лейкотриенов в патогенезе аллергических заболеваний: обзор // Иммунология, 1996, N 1, с 17-28
10. Синопальников А.И. "Аколат" - антагонист лейкотриенов, препарат нового класса для базисной терапии бронхиальной астмы // Моск. мед. журнал, 1999, февраль, с 28-29
11. Федосеев Г.Б., Емельянов А.В., Краснощекова О.И. Терапевтические возможности антилейкотриеновых препаратов у больных бронхиальной астмой: обзор // Терапевт, архив, 1998, 78, N8, с 81-84
12. Цой А.Н, Шор О.А. Новое в лечении бронхиальной астмы: ингибиторы лейкотриенов: обзор // Терапевт, архив, 1997, 69, N 2, с 83-88
13. Busse W. The role and contribution of leukotrienes in asthma. Ann Allerg. Asthma Immunol., 1998, 81 (1), p 17-26
14. Chanes P., Bougeard Y., Vachier I. et al. Leukotriene antagonists. A new therapeutic approach in asthma // Presse Med., 1997, 26 (5), p 234-239
15. Chung К., Holgate S. Leukotrienes: why are they important mediators in asthma? // Eur. Respir. Rev., 1997, 7, 46, p 259-263
16. De Lepebire I, Reiss Т., Rochette F. et al. Montelukast causes prolonged, potent leukotriene D4-receptor antagonism in the airways of patients with asthma // Clin. Pharmacol. Ther., 1997, 61(1), p 83-92
17. Devillier P., Baccard N., Advenier C. Leukotrienes, leukotriene receptor antagonists and leukotriene synthesis inhibitors in asthma: an update. Part 1: synthesis, receptore and role of leukotrienes in asthma // Pharmacol. Res., 1999, 40 (1), p 3-13
18. Devillier P., Millart H., Advenier C. Les anti-leukotrienes; leur posifionnement dans I yasthma // Rev. Med. Brux., 1997, 18 (4), p 279-285
19. Diamant Z., Grootendorst D., Veselic-Charvat M. et al. The effect of montelukast (MK-0476), a cysteinyl leukotriene receptor antagonist, on allergen-induced airway responses and sputum cell in asthma // Clin. Exp. Allergy, 1999, 29 (1), p 42-51
20. Drasen L.M. Effects of Cysteinyl Leukotrienes on Human Airways // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 189-201
21. Gani F., Senna G., Givellaro M. et al. New drugs in the treatment of respiratory - allergic discases. Nuovi farmaci nella terapia delle allergopatie respiratorie // Recenti-Prog. Med., 1997, 88 (7-8), p 333-341
22. Holgate S.T, Dahlen S-E. From Slow Reacting Substance to Leukotriene: A Testimony of Scientific Endeavour and Achievement // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 1
23. Ind P. Anti-leykotriene intervention: is there deguate information for clinical use in asthma // Respir. Med., 1996, 90 (10), p 575-586
24. Israel E. Leukotriene Inhibitors //Asthma, 1997, vol. 2, p 1731-1736
25. MacKay TW, Brown P, Walance W, et aL Does inflammation play a role in nocturnal asthma? // Am. Rev. Respir. Dis., 1992, 145, A22.
26. Manisto J, Haahtela T. New drugs in astha treatment. Leukotreiene receptor blockers and leukotriene synthesis inhibitors // Nord, Med., 1997, 112 (4), p 122-125
27. Марр С. Ruolo degli antagonisti di un singolo mediatore nella terapia dell asma // Ann. Ital. Med. Int., 1998, Jan-Mar, 13 (1), p 24-29
28. Oosterhoff Y, Kauffman HF, Rutgers et al. Inflammatory cell number and mediators m bronchoalveolar lavage fluid and peripheral blood in subjects with asthma with increased nocturnal airways narrowing // Allergy Clin. Immunol., 1995, 96 (2), p 219-229.
29. Panettieri R., Tan E., Ciocca V et al. Effects of LTD4 on human airway smooth muscle cell proliferation matrix expression and contraction in vitro differential sensitiviti to cysteinyl leukotriene receptor antagonists // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol, 1998, 19 (3), p 453-461
30. Pauwels R. Treayment of asthma with anti-leukotrienes: current and Future Trends // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 321-324
31. Pauwels R., Joos J., Kips J. Leukotrienes as therapentic target in asthma // Allergy, 1995, 50, p 615-622
32. Reiss Т., Chervinsky P., Dockhorn R. et al. Montelukast, a once-daily leukotriene receptor antagonists in the treatment of chronic asthma: a multicenter, randomized, double-blind trial / Montelukast Clinical Research Study Group // Arch. Intern. Med., 1998, 158 (11), p 1213-1220
33. Reiss Т., Sorkness С., Stricker W. et al. Effects of montelukast (MK-0476): a potent systeinyl leukotriene receptor antagonist, on bronchodilation in asthmatic sybjects treated with and without inbhaled corticosteroids // Thorax, 1997, 52 (1), p 45-48
34. Samuelsson В. The Discovery of the Leukotrienes and the Structure Elucidation of SRS-A // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 39-49
35. Smith J. Leukotrienes in asthma. The potential therapeutic role ofantileukotriene agents // Arch. Intern. Med., 1996, 156 (19), p 2181-2189
36. Spector S. Management of asthma with zafirlukust. Clinical experience and tolerability profils // Drugs, 1996, 52, Suppl 6, p 36-46
37. Tan R. The role ofantileukotrienes in asthma management // Curr. Opin. Pulm. Med., 1998, 4 (1), p 25-30
38. Tan R. , Spector S. Antileukotriene agents // Curr. Opin. Pulm. Med., 1997, 3 (3), p 215-220
39. Taylor L.K. Measurements of Leukotrienes in Asthma // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 203-234
40. Wagener M. Neue Entwicklungen in der Asthma therapic, Wie wirken die sinzelnen Leukotrien antagonisten // Schweiz.-Rundsch. Med Prax., 1998, 87 (8), s 271-275
41. Wenzel S. New approaches to anti-inflammatory therapy for asthma // Am. J. Med 1998, 104 (3), p 287-300

Селективные антагонисты лейкотриеновых рецепторов.

Лейкотриены - биологически активные вещества, синтезируемые из арахидоновой кислоты под действием 5-липооксигеназы. Смесь ЛТС 4 , ЛТD 4 и ЛТЕ 4 известна как медленно реагирующая субстанция анафилаксии, она вызывает в частности отёк слизистой оболочки дыхательных путей, спазм ГМК бронхов, изменение секреции слизи, инфильтрацию слизистой и подслизистого слоя. Препараты блокируют лейкотриеновые рецепторы и за счёт этого препятствуют возникновению эффектов соответствующих лейкотриенов. Устраняют бронхоспазм, уменьшают проницаемость сосудов, препятствуя развитию отёка и притоку эозинофилов к лёгким, выделению бронхиального секрета. Стойкий клинический эффект возникает через неделю от момента начала терапии.

Побочные эффекты. Головная боль, диспепсические расстройства, аллергические реакции.

Не предназначены для купирования бронхоспазма.

Мембраностабилизирующие средства. Классификация

Стабилизаторы мембран тучных клеток.

Препараты этой группы не оказывают прямого расслабляющего действия на ГМК бронхов. Они подавляют высвобождение гистамина из сенсибилизированных тучных клеток и синтез лейкотриенов в дыхательных путях вследствие блокирования трансмембранного тока ионов кальция, а также ингибируют фосфодиэстеразу, что приводит к повышению внутриклеточного содержания цАМФ. Препараты этой группы предупреждают попадание кальция в тучные клетки, так как препятствуют раскрытию кальциевых каналов. Этим они ограничивают освобождение гистамина, лейкотриенов, фактора, активирующего тромбоциты. Кроме того, данные препараты повышают активность в-адренорецепторов. Препараты этой группы блокируют хлорные каналы мембран, активация которых увеличивает транспорт хлора в цитоплазму тучных клеток (мастоцитов), вызывая её гиперполяризацию, необходимую для поступления кальция. Эти препараты ликвидируют отёк слизистой оболочки бронхов, предупреждают, но не устраняют спазм гладкой мускулатуры.

Побочные эффекты.

Бронхоспазм, возникает при ингаляции порошка. Для предупреждения этого осложнения предварительно ингалируют бронходилататоры.

Аллергические реакции. В отличие от кромогликата натрия недокромил натрия обладает следующими преимуществами:

более высокой (примерно в 10 раз) противовоспалительной активностью;

эффективностью для лечения и аллергической и неаллергической астмы у пациентов не только молодого возраста, но и старших возрастных групп;

препарат оказывает более быстрое действие (в среднем максимальная терапевтическая активность проявляется уже через 5-7 дней после начала применения);

имеет отчётливую стероидсберегающую активность. Постоянный приём данного препарата в течение 2-3 месяцев существенно снижает потребность в ингаляционных стероидах;

препарат обычно назначают 2-3 раза в день.

Кроме того, данные препараты применяют при аллергическом (реже - вазомоторном) рините, конъюнктивите, пищевой аллергии и неспецифическом язвенном колите (в последнем случае их принимают внутрь, предварительно вынув из капсулы и разведя водой). Существуют специальные лекарственные формы кромогликата натрия для лечения аллергических ринитов - ломузол (капли в нос), ринакром и недокромила - тиларин. Конъюнктивитов - оптикром и тилавист (недокромил), а также эффективная форма кромогликата для лечения пищевой аллергии - налкром. В офтальмологии применяется также лодоксамид, новый стабилизатор мембран тучных клеток.

Кетотифен.

Кроме того, он способен блокировать гистаминовые Н 1 -рецепторы, поэтому оказывает угнетающее влияние на ЦНС. Побочные эффекты: сонливость, атаксия, сухость во рту, повышение аппетита и увеличение массы тела. Применяется для предупреждения приступов атопической БА, отчётливый терапевтический эффект возникает через 10-12 недель постоянного приёма. Кроме того, применяют при сезонном рините, конъюнктивите, экземе и пищевой аллергии.

Глюкокортикоиды.

Противовоспалительный эффект глюкокортикоидов связан с тем, что они, проникая внутрь клетки, взаимодействуют со специфическими рецепторами в её цитоплазме. Образовавшийся комплекс (рецептор-стероид) проникает в ядро клетки и, связываясь с ДНК, влияет на синтез клеточных белков. В лейкоцитах ГКС индуцируют биосинтез специальных белков липокортинов, которые ингибируют фосфолипазу А 2 . Синтез ПГ, ФАТ и ЛТ, играющих ключевую роль в развитии воспаления, при этом значительно уменьшается. ГКС ограничивают миграцию нейтрофилов в очаг воспаления, стабилизируют мембраны тучных клеток, снижают высвобождение гистамина. ГКС потенцируют действие в-агонистов на в-рецепторы. ГКС снижают количество циркулирующих в крови Т-лимфоцитов. При местном применении суживают мелкие сосуды, тормозят процессы экссудации и этим ограничивают набухание слизистых бронхов, нередко являющееся главной причиной обструкции дыхательных путей. Они предотвращают инфильтрирование повреждённых аллергическим процессом тканей клетками воспаления (тромбоцитами, эозинофилами, нейтрофилами и моноцитами, превращающимися в тканях в макрофаги). При БА ГКС обеспечивают противоотёчный эффект, предупреждают бронхоспазм и снижают продукцию вязкой мокроты.

кандидоз ротовой полости. Необходимо тщательное полоскание рта и глотки, а при первых признаках кандидоза - нистатин;

аллергия кожи век и носа, появление розовых угрей (эти явления можно предотвратить умыванием после ингаляции);

обострение гастрита, язвенной болезни.

Ингаляционные препараты ГКС не дают быстрого эффекта, поэтому их применяют только для профилактики приступов. Беклометазон и будесонид применяют местно на слизистую оболочку полости носа также при аллергическом и вазомоторном рините. Они также эффективны при медикаментозном рините (Privinismus), возникающем после длительного (более 2-х недель) использования альфа-адреномиметиков (галазолина, нафазолина и т.д.).

Тактика назначения препаратов для поддерживающего лечения БА. Во всём мире для лечения астмы используется ступенчатая стратегия, включающая длительное противовоспалительное лечение и контроль обострений. Современное лечение основано на остановке воспалительного каскада с помощью ингаляционных кортикостероидов. В качестве терапии второй линии могут использоваться агонисты в 2 -адренорецепторов длительного действия, теофиллин и антагонисты лейкотриенов. Лечение должно осуществляться на фоне максимальной элиминации потенциальных триггер-факторов.

Кортикостероиды.

Это наиболее мощные противовоспалительные препараты для лечения астмы. Препараты характеризуются большим терапевтическим индексом. Они являются наиболее привлекательной формой профилактики астмы с точки зрения стоимость/эффективность. Для обеспечения оптимального контроля начинают с относительно высокой дозы, назначаемой в течение 4-8 недель. После этого начинают постепенно снижать дозу до выявления минимальной эффективной поддерживающей дозы. Раннее назначение ГКС может предотвратить развитие фиброза бронхов из-за неконтролируемого воспаления. Регулярное применение ингаляционных ГКС предотвращает обострение астмы и снижает скорость ухудшения функции лёгких. Основные сомнения по поводу ингаляционных ГКС связаны с системными побочными эффектами, которые включают адреналовую (надпочечниковую) супрессию, остеопороз, нарушения роста, катаракту, повышение внутриглазного давления.

Тяжесть заболевания	Длительный контроль	Краткосрочный контроль
Астма лёгкого течения, периодически возникающие симптомы	Не требуется
Астма лёгкого течения, персистентные симптомы	Ежедневно: Ингаляционные стероиды (низкие дозы 300-400 мкг/сутки) или интал или недокромил; II линия: зафирлукаст или зиулетон	Ингаляционные в 2 агонисты короткого действия при необходимости
Астма средней тяжести, персистентные симптомы	Ежедневно: Ингаляционные стероиды (средние дозы до 800 мкг/сутки) или Ингаляционные стероиды (низкие и средние дозы) + Ингаляционные в 2 агонисты длительного действия, особенно при симптомах ночной астмы	Ингаляционные в 2 агонисты короткого действия при необходимости
Астма тяжёлого течения	Ежедневно: Ингаляционные стероиды (высокие дозы - более 800 мкг/сутки) + Ингаляционные в 2 агонисты длительного действия + таблетированные ГКС	Ингаляционные в 2 агонисты короткого действия при необходимости

Ингаляции.

При ингаляционном пути введения препараты действуют преимущественно местно и поэтому эффективны в меньших дозах и вызывают более быстрый эффект, чем при пероральном применении. Кроме того при ингаляционном применении препараты практически не вызывают системных побочных эффектов. При ингаляции только 10% от введенной дозы достигает дистальных отделов дыхательных путей. Остальная часть препарата при ингаляции оседает на слизистой оболочке полости рта, глотки, заглатывается и, почти не всасываясь, выводится с фекалиями.

При вдыхании аэрозолей ГКС 10-20% их поступает непосредственно в лёгкие, основное количество проглатывается, и, не оказывая резорбтивного действия (биодоступность составляет 10%) подвергается биотрансформации в печени. Лечение бронхиальной астмы основано на ступенчатом подходе - терапию начинают согласно ступени, соответствующей тяжести заболевания.

Ступень 1. Нерегулярное применение бронходилататоров. Ингаляция в 2 адреностимуляторов короткого действия при необходимости (до 1 раза в день ежедневно). При ингаляциях чаще 1 раза в сутки (или ночных симптомах) следует перейти к ступени 2, предварительно проверив, выполняет ли пациент рекомендации врача и правильно ли использует ингалятор.

Ступень 2. Ингаляция в 2 адреностимуляторов короткого действия при необходимости + ингаляционные ГКС в стандартной дозе (100-400 мкг 2 раза в день) или недокромил. Для достижения контроля симптомов БА в начале терапии используют высокие дозы ГКС (до 800 мкг).

Ступень 3. Ингаляция в 2 адреностимуляторов короткого действия при необходимости + ингаляционные ГКС в высоких дозах (800 - 2000 мкг 2 раза в день) или ингаляционные ГКС в стандартной дозе (100-400 мкг 2 раза в день) + адреностимуляторы длительного действия.

Ступень 4. Сочетание высоких доз ГКС с регулярным приёмом бронходилататоров (ингаляционные и пероральные адреномиметики длительного действия, ипратропий) + недокромил.

Ступень 5. Регулярный приём ГКС перорально. Ингаляция в 2 адреностимуляторов короткого действия при необходимости.

Переход на ступень вниз. Каждые 3-6 месяцев необходимо пересматривать схему лечения. При стабилизации состояния пациента возможно снижение интенсивности поддерживающей терапии. Уменьшать объём терапии следует постепенно.

Бронхиальная астма характеризуется приступами удушья и тяжёлым свистящим дыханием вследствие обструкции крупных и мелких бронхов. При БА реакция бронхов на многие стимулы (иммунологические и психологические, инфекция, физическое раздражение и физическая нагрузка) усилена. Медиаторы воспаления высвобождаются главным образом из тучных клеток. Некоторые из них находятся в клетках в виде гранул (гистамин), другие образуются после активации тучных клеток, например брадикинин и продукты метаболизма арахидоновой кислоты, образующиеся при участии липооксигеназы. Во время приступов сокращаются мышцы бронхов, возможно развитие отёка их слизистой оболочки, что ещё больше затрудняет дыхание, сгущается секрет бронхиальных желёз, в результате чего может наступить обструкция бронхов. Образование слизистой пробки затрудняет проникновение бронхорасширяющих веществ при их ингаляции и служит причиной развития дыхательной недостаточности.

- астма, вызываемая специфическими аллергическими реакциями (экзогенная астма). Наиболее широко распространена так называемая экзогенная БА. Она встречается у лиц с аллергией на антигены, содержащиеся во вдыхаемом воздухе. При этом типе заболевания очень важно избегать контакта с аллергеном, клинически оправдана гипосенсибилизация, проводимая наряду с медикаментозным лечением.
- астма, не связанная с аллергией. У части больных генез приступов БА не установлен. Отсутствует их чёткая связь с аллергеном.
- астма, вызванная физической нагрузкой. У некоторых больных приступы удушья развиваются регулярно после нескольких минут физической нагрузки.
- астма, вызванная хроническим обструктивным заболеванием лёгких.

Астма характеризуется повышенной реактивностью трахеи и бронхов в ответ на различные стимулы и сужением дыхательных путей, проходящим либо спонтанно, либо под действием терапии. Клиническими проявлениями астмы являются повторные эпизодические приступы кашля, одышки, ощущения нехватки воздуха и хрипы. В основе патогенеза астмы лежат следующие изменения дыхательных путей: спазм гладкой мускулатуры, отёк слизистой, клеточная инфильтрация и нарушение проходимости пробками из плотной слизи. Из всех этих изменений бронхоспазм является наиболее легко обратимым современными методами терапии, в то время как отёк слизистой и клеточная инфильтрация требуют продолжительного лечения противовоспалительными средствами (ингибиторы дегрануляции тучных клеток и кортикостероиды). По классической иммунологической модели, БА - это заболевание, в развитии которого основную роль играет связывание антител (Ig E) с тучными клетками слизистой оболочки дыхательных путей. При повторных контактах с антигеном его взаимодействие с антителом происходит на поверхности тучных клеток и запускает процессы высвобождения уже синтезированных медиаторов, находящихся в гранулах тучных клеток, а также синтез и высвобождение новых медиаторов. В их число входят гистамин, лейкотриены С 4 и D 4 , простагландин D 2 , факторы хемотаксиса эозинофилов и нейтрофилов. Путём диффузии медиаторы проникают вглубь стенки дыхательных путей и вызывают спазм гладких мышц, отёк, клеточную инфильтрацию, изменяют секрецию слизи. Астматический бронхоспазм возникает вследствие высвобождения медиаторов и завышенной реакции на их эффекты.

Кромолин натрий эффективен только при профилактическом применении. Он эффективно предотвращает антигенспровоцированную астму и астму физической нагрузки. Его постоянное применение позволяет снизить общий уровень реактивности бронхов. Однако он не оказывает влияния на тонус гладкой мышцы и не снимает бронхоспазм.

Фармакодинамика. Кромолин предотвращает высвобождение гистамина и лейкотриенов из сенсибилизированных клеток бронхолёгочного аппарата путём блокирования трансмембранного тока кальция, вызванного взаимодействием Ig E и антигена на поверхности тучной клетки.

Препарат более эффективен у молодых пациентов с экзогенной астмой.

БА - хроническое рецидивирующее заболевание, основным и обязательным патогенетическим условием которого является патологически изменённая реактивность бронхиального дерева, обусловленная специфическими иммунологическими (сенсибилизация и аллергия) или неспецифическими (в том числе врождёнными) механизмами, а главным симптомом - приступ удушья или астматическое состояние вследствие диффузного бронхоспазма, дискринии и отёка слизистой оболочки бронхов. Вызывать изменение реактивности (гиперреактивность) бронхов могут инфекционные аллергены (пылевые, пыльцевые, пищевые, медикаментозные), инфекционные агенты (бактерии, вирусы, грибы), механические и химические раздражители (металлическая, хлопковая, силикатная, табачная пыль, пары кислот, щелочей), физические и метеорологические факторы (изменение температуры, влажности, барометрического давления), нервно-психические факторы (стрессовые ситуации).

У больных бронхиальной астмой удушье носит экспираторный характер, беспокоит обычно по ночам, особенно при тяжёлых формах заболевания. В случае средней тяжести болезни приступы возникают под утро, или утром, когда больной встаёт с постели. При приступе удушья больные стараются сохранить состояние покоя, избегают лишних движений, принимают удобное положение, используют упор на верхние конечности. Таким образом больные фиксируют плечевой пояс и получают возможность привести в действие все вспомогательные мышцы дыхания.

Фармаколинамика и механизм действия. Биологически активные вещества - иистеиииловые лейкотриены (("4. 1)4 и Е4) огносятся к числу наиболее важных медиаторов аллергического воспаления. Блокада лейкотриеновых рецепторов (CysLTl-рецепторы) позволяет уменьшить гиперреактивносгь бронхов при БА. предотвращает избыточное образование секрета в бронхах и отек слизистой оболочки дыхательных путей. Применение антагонистов лейкотриеновых рецепторов позволяет уменьшить тяжесть БА и частоту астматических приступов. Однако противовоспалительное действие препаратов "иой группы значительно уступает глюкокортикостероилам. поэтому антагонисты лейкотриеновых рецепторов применяют только в качестве дополиительных (но отношению к ингаляционным глюкокортикостероидам) ЯС для лечения БА. Эти ЛС неэффективны у больных с ХОБЛ. но могуг применяться при некоторых аллергических заболеваниях (см. главу 18).

Монтелукаст (сингуляр) антагонист лейкотриеновых рецепторов. Эффективен при приеме внутрь. Назначают внутрь иерея сном независимо от приема пиши.

Фармаколинамика. Бронхолигическое действие развивается в течение 1 дня и долю сохраняется. Эффективен у пациентов с легкой персистируюшей БА. не контролируемой одними бронходилататорами.

Фармакокинетика. При приеме внутрь быстро и достаточно полно всасывается. Время достижения максимальной концентрации 2-3 ч. Биолоступность 64 73%. С белками плазмы связывается 99Т. Метабол нитруется в печени. Выволится главным образом с желчью. Плазменный клиренс 45 мл/мин.

Противопоказания. Гиперчувствительность, детский возраст (до 6 лет). С осторожностью следует назначать при беременности и в период лактации.

НЛР. Боли в животе, головная боль, тошнота, гриппоподобный синдром. кашель, синусит, (рарингит. повышение уровня трансамина*, аглершчеекис реакции.

Зафирлукаст (аккалаг) - конкурентный высокоселективный антагонист пептидных лейкотриеновых рецепторов (С4, 1)4, Е4), компонентов медленно реашру-юшей субстанции анафилаксии. Действует как противовоспалительное средство, ослабляющее эффек1 медиаторов воспаления. Не влияет на рецепторы к нростаг-ландинам. тромбоксанам. а также холинергические и гистаминовые рецепторы.

Пациентам пожилого возраста или больным циррозом печени требуется коррекция лозы в зависимости от клинического ответа.

Фармаколинамика. Для достижения эффекта терапия должна быть регулярной, постоянной, длительной и продолжаться во время обострений.

310 *■ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 19

Начало действия - в течение первых дней и недель приема.

Фармакокинетика. После приема внутрь всасывается быстро, но недостаточно полно, прием пиши, богатой жиром или белком, снижает биодоступность на 40%. Время достижения максимальной концентрации 3 ч. Величина равновесной концентрации в плазме пропорциональна дозе и прогнозируема по фармакоки-нетике разовой дозы. Связь с белками (альбуминами) 99%. Кумуляция низкая.

Экстенсивно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. 1 10 ч. Почками выводится 10%, через кишечник - 85-89%; частично выводится с грудным молоком в виде метаболитов. У пациентов пожилого возраста и у больных алкогольным циррозом печени, максимальная концентрация и AUC 1 увеличиваются в 2 раза.

Противопоказания. Гиперчувствительность, период лактации, детский возраст (до 5 лет). С осторожностью применяют при печеночной недостаточности, циррозе печени, беременности.

НЛР. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта и/или печени (тошнота, рвота, боль в правом подреберье, повышенная утомляемость, вялость, апатия, гепатомегалия, зуд кожи, желтуха), повышение активности печеночных трансаминаз, лекарственный гепатит, очень редко печеночная недостаточность, гипербилирубинемия. Миалгия, артралгия, отек нижних конечностей. Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек.

Головная боль, кожная сыпь, повышение частоты простудных инфекций у пожилых пациентов, образование гематом при ушибах, редко кровотечения, очень редко агранулоцитоз.

Повышение уровня сывороточных трансаминаз обычно транзиторно и остается бессимптомным, но может быть и ранним признаком поражения печени. При возникновении клинических признаков или симптомов, указывающих на дисфункцию печени, необходимо исследовать уровень сывороточных трансаминаз, особенно АЛТ сыворотки. Решение об отмене препарата следует принимать индивидуально. Пациентам, у которых зафирлукаст был отменен по причине его гепатотоксичности, повторное назначение противопоказано.

Сегодня аллергические болезни входят в число самых распространенных хронических заболеваний. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в мире насчитывается около 1 млрд людей, страдающих хроническими неинфекционными заболеваниями органов дыхания, из которых 300 млн больных бронхиальной астмой (БА), 400 млн больных аллергическим ринитом. В 2008 г. под эгидой ВОЗ Глобальный альянс по борьбе с хроническими респираторными заболеваниями (Global Alliance Against Chronic Respiratory Diseases, GARD) определил приоритетные направления, включающие сердечно-сосудистые заболевания, хронические респираторные заболевания, онкологию и сахарный диабет. Были сформулированы 6 задач, одной из которых является повышение значения и создание интегрированной профилактики и контроля заболеваний. Отдельно было подчеркнуто, что аллергия — один из известных факторов риска формирования хронических респираторных заболеваний .

«…Астма является хроническим воспалительным заболеванием, связанным с приходящей и изменяющейся по своей выраженности обструкцией дыхательных путей и гиперреактивностью бронхов, проявляющимся повторяющимися эпизодами хрипов, кашля, одышки и чувством стеснения в груди…» .

Создание и широкое использование в первую очередь ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) существенно повлияло на возможности достижения контроля течения заболевания. ИГКС, обладая мощным противовоспалительным действием, воздействуют на основные механизмы формирования БА.

В связи с высокой эффективностью ИГКС вполне правомочен вопрос, нужны ли другие препараты, способные подавить хроническое аллергическое воспаление у больных БА?

Несмотря на широкое использование ИГКС, у части больных не удается достигнуть контроля течения заболевания. В большинстве стран Европы больше половины пациентов с БА имеют неконтролируемое течение заболевания (рис. 1).

Причинами неконтролируемого течения БА являются отсутствие приверженности пациентов к проводимой базисной терапии, нежелание выполнить все предписания врача, отсутствие элиминации из окружения больного всех причинных аллергенов, поздняя диагностика и неадекватная терапия на ранних этапах заболевания, наличие различных фенотипов и эндотипов астмы, избирательная чувствительность к различным средствам базисной терапии астмы.

Согласно основным международным документам, регламентирующим тактику лечения детей с БА, к средствам базисной терапии, влияющим на хроническое воспаление дыхательных путей, относятся: глюкокортикостероиды, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, пролонгированные ß 2 -агонисты в комбинации с ингаляционными глюкокортикостероидами, кромоны (кромоглициевая кислота, недокромил натрия), пролонгированные теофиллины и антитела к IgE. Пролонгированные ß 2 -агонисты могут лишь усиливать противовоспалительный эффект ИГКС и никогда не используются в качестве монотерапии астмы, кромоны по данным ряда исследований оказывают эффект, близкий к плацебо, а пролонгированные теофиллины редко используются у детей в связи с выраженными побочными действиями (Международный консенсус по астме у детей (ICON, International Consensus on Pediatric Asthma), 2012).

В области лечения БА в последнем десятилетии успешно прошли испытания две группы препаратов: это антилейкотриеновые препараты (АЛТП) и анти-IgE-препараты.

К АЛТП относятся:

1) ингибиторы 5-липооксигеназы (5-LO, биосинтез лейкотриенов): зилейтон (Зифло) , используется главным образом в США;
2) цистеиниловые лейкотриеновые (CysLT1) антагонисты: монтелукаст (Сингуляр), зафирлукаст (Аколат) и пранлукаст (Онон) .

Проводятся клинические исследования (еще нет в клинической практике) так называемых ингибиторов FLAP, которые препятствуют 5-LO-активации белков.

АЛТП классифицируются как препараты, контролирующие течение БА, и характеризуются высокой эффективностью контроля течения БА у детей .

Показания к назначению антагонистов лейкотриеновых рецепторов:

профилактика и длительное лечение БА, включая предупреждение дневных и ночных симптомов заболевания у взрослых и детей с 2 лет;
лечение аспиринчувствительных пациентов с БА;
предупреждение бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой;
возможность использования препаратов из группы ингибиторов лейкотриеновых рецепторов в комбинации с любым базисным препаратом, а также возможность использования их как монотерапии при легкой персистирующей форме БА у детей;
купирование дневных и ночных симптомов сезонных аллергических ринитов (у взрослых и детей с 2-летнего возраста) и постоянных аллергических ринитов (у взрослых и детей с 2-летнего возраста).

Согласно международным согласительным документам антагонисты лейкотриеновых рецепторов используются начиная с 1-й ступени терапии в качестве монотерапии или со 2-й ступени терапии в комбинации с ИГКС (рис. 2).

Лейкотриены являются одними из основных медиаторов формирования хронического воспаления дыхательных путей у больных БА. Бронхоспазм, который вызывают лейкотриены, в 1000 раз более мощный, чем гистамин. Лейкотриены вызывают повышение проницаемости сосудов, увеличение продукции и секреции слизистыми железами дыхательных путей, увеличение клеточной инфильтрации слизистой оболочки дыхательных путей, ремоделирование бронхов. Ремоделирование бронхов характеризуется массовой гибелью эпителиальных клеток, большим количеством слизистых пробок в бронхах, утолщением базальной мембраны, гипертрофией и гиперплазией бокаловидных клеток и серозных желез, гипертрофией гладких мышц стенки бронхов (более чем на 200%), активным ангионеогенезом .

Лейкотриены образуются при взаимодействии фермента 5-липоксигеназы (5-ЛО) и 5-липоксигеназа-активирующего белка (ПЛАБ) (рис. 3). В результате этого взаимодействия арахидоновая кислота (высвобождающаяся в ответ на различные стимулы) превращается в 5-гидропероксиэйкозатетраеновую кислоту (5-ГПЭТЕ), затем в лейкотриен A 4 (LTA 4), отличающийся крайней нестабильностью. В дальнейшем под действием LTA 4 гидролазы нейтрофилов, моноцитов периферической крови и альвеолярных макрофагов он превращается в лейкотриен B 4 (LTB 4) или происходит его конъюгация с образованием лейкотриена C 4 (LTC 4). Дальнейшее превращение LTC 4 в лейкотриен D 4 (LTD 4), а затем LTD 4 в лейкотриен E 4 (LTE 4) катализируется широко распространенными в тканях и циркулирующими в крови ферментами — соответственно гамма-глутамилтранспептидазой и дипептидазой. LTC 4 , LTD 4 и LTE 4 называют цистеиниловыми лейкотриенами (старое название этой группы лейкотриенов — медленно реагирующая субстанция анафилаксии), так как в их состав входит цистеин. Цистеиниловые лейкотриены, являясь ключевыми медиаторами в патогенезе БА, повышают продукцию слизи, вызывают развитие отека, эозинофилию и бронхоспазм. LTB 4 играет менее важную роль в патогенезе БА. К основным биологическим эффектам LTB 4 относятся влияние на хемотаксис и иммуномодуляция. Лейкотриены синтезируются в активированных эозинофилах, нейтрофилах, тучных клетках, моноцитах и макрофагах. В активированных эозинофилах и тучных клетках преимущественно образуется LTC 4 , в то время как моноциты и макрофаги синтезируют как LTB 4 , так и LTC 4 . Цистеиниловые лейкотриены LTC 4 , LTD 4 и LTE 4 вырабатываются у чувствительных лиц в ответ на различные стимулы, в том числе аллергены, физическую нагрузку и Аспирин. LTA 4 образуется и высвобождается многими клетками, и в дальнейшем он превращается при участии других клеток в LTB 4 и/или цистеиниловые лейкотриены. Как для ранней, так и для поздней фазы аллергического ответа характерно индуцированное аллергеном высвобождение цистеиниловых лейкотриенов из клеток воспаления, в том числе тучных клеток, эозинофилов, базофилов, макрофагов и моноцитов .

Цистеиниловые лейкотриены (LTC 4 , LTD 4 , LTE 4) участвуют в развитии бронхиальной обструкции, гиперреактивности и образовании воспалительного экссудата в дыхательных путях при БА благодаря четырем основным механизмам:

привлечение эозинофилов в дыхательные пути — важный этап патогенеза БА, сопровождающийся повреждением эпителия и повышением бронхиальной реактивности;
повышение проницаемости микрососудов, приводящее к экссудации плазмы в бронхиальную стенку и просвет и формированию отека;
увеличение секреции слизи, которая вместе с белками плазмы и распадающимися клетками образует слизистые пробки;
выраженный бронхоспазм, обусловленный констрикторным действием лейкотриенов на гладкомышечные клетки дыхательных путей. Кроме того, цистеиниловые лейкотриены могут способствовать гипертрофии и ремоделированию гладкой мускулатуры бронхов .

Эффекты цистеиниловых лейкотриенов опосредуются рецепторами. У человека найдены, по меньшей мере, два вида таких рецепторов (подтипы 1 и 2). Рецептор к цистеиниловым лейкотриенам 1-го подтипа (CysLT 1) — это основной рецептор, опосредующий эффекты цистеиниловых лейкотриенов при БА. Рецепторы CysLT 1 были обнаружены в перибронхиальных гладкомышечных клетках и ключевых клетках воспаления: эозинофилах, моноцитах и макрофагах, B-клетках, а также клетках-предшественниках CD34 + (плюрипотентные гемопоэтические стволовые клетки).

У пациентов с атопической БА обнаружены повышенные уровни CD34 + клеток в слизистой бронхов. Экспрессия на этих клетках рецептора CysLT1 позволяет предположить, что при определенных условиях лейкотриены могут воздействовать на пути дифференцировки CD34+ клеток в различные виды клеток воспаления. Цистеиниловые лейкотриены могут подготавливать клетки-предшественники CD34 + к созреванию с образованием эозинофилов, моноцитов, макрофагов и определенных лимфоцитарных клеток периферической крови. При обострении БА лейкотриены, образованные в легких при участии эозинофилов и макрофагов, могут активировать рецепторы CysLT 1 гладкой мускулатуры бронхов, вызывая бронхоспазм. Кроме того, цистеиниловые лейкотриены могут усиливать непосредственное повреждение легочной ткани и расширять популяции клеток воспаления в легких вследствие аутокринного и паракринного воздействия на рецепторы CysLT 1 , расположенные на интерстициальных предшественниках гранулоцитов, эозинофилов и/или макрофагов. Такой механизм положительной обратной связи может объяснять наблюдаемые в клинических условиях прогрессирующие бронхоспазм и воспаление, характерные для БА .

Согласно современным представлениям БА рассматривают как гетерогенное заболевание, имеющее множество фенотипов. Выделяют эозинофильный, нейтрофильный и пауцигранулоцитарный (обедненный по клеточным элементам) фенотипы.

При эозинофильном фенотипе БА ключевой клеткой воспаления является эозинофил, активация которой происходит под влиянием интерлейкина 5 (ИЛ-5), образующегося после взаимодействия аллергена и Т-хелперов 2 (Th2) клеток. Активированный эозинофил высвобождает эозинофильный катионный белок (ECP), основной белок эозинофилов (MBP) и матриксную металлопротеиназу-9 (MMP9) с формированием аллергического воспаления дыхательных путей у больных БА. При нейтрофильном воспалении ключевыми клетками являются макрофаги и эпителиальные клетки. Высвобождающийся из этих клеток интерлейкин 8 (ИЛ-8) приводит к привлечению к месту воспаления нейтрофилов с высвобождением нейтрофильных факторов, приводящих и поддерживающих воспаление бронхов у больных БА. Использование ИГКС приводит у больных БА к подавлению в первую очередь эозинофильного воспаления. Нейтрофильное воспаление у больных БА значительно хуже реагирует на использование данной группы базисных препаратов. В ряде исследований было показано, что монтелукаст в терапевтической дозе подавляет воспаление в дыхательных путях у больных БА, вызванное не только эозинофилами и моноцитами, но и кортикостероид-нечувствительными нейтрофилами .

Для воздействия на разные звенья каскада арахидоновой кислоты были разработаны различные классы лекарственных препаратов. К ингибиторам синтеза лейкотриенов относятся ингибиторы 5-ЛО, которые напрямую блокируют каталитическую активность 5-ЛО, а также ингибиторы ПЛАБ, которые вытесняют арахидонат из места связывания с молекулой ПЛАБ и препятствуют поступлению арахидоната — субстрата для синтеза лейкотриенов — к 5-ЛО. Антагонисты рецепторов цистеиниловых лейкотриенов селективно угнетают активность цистеиниловых лейкотриенов на рецепторе LTD 4 . К этому классу относятся монтелукаст, пранлукаст и зафирлукаст .

Хотя считается, что кортикостероиды угнетают образование фосфолипазы A 2 , тем самым предотвращая формирование всех продуктов арахидонового каскада, исследования показали, что они не оказывают влияния на стимулированное аллергеном высвобождение цистеиниловых лейкотриенов в жидкость бронхоальвеолярного лаважа у пациентов с БА .

Z. Csoma с соавт. (2002) исследовали воспаление в дыхательных путях у детей с БА с помощью измерения уровней цистеиниловых лейкотриенов в конденсате выдыхаемого воздуха. В исследование включали детей в возрасте 7-14 лет, в том числе детей без БА и атопии (контрольная группа), детей с легкой интермиттирующей БА, детей с легкой, среднетяжелой и тяжелой персистирующей БА, получавших ИГКС. Исследование конденсата выдыхаемого воздуха показало, что у детей с персистирующей БА уровни цистеиниловых лейкотриенов были статистически значимо выше, чем у здоровых детей. У детей с легкой интермиттирующей БА уровни цистеиниловых лейкотриенов статистически значимо не отличались от уровней у здоровых детей. На фоне терапии ИГКС уровни цистеиниловых лейкотриенов в конденсате выдыхаемого воздуха были повышены у детей с легкой, среднетяжелой и тяжелой БА. Таким образом, дозы ИГКС, обеспечивающие контроль клинических проявлений БА у детей, могут не полностью угнетать воспалительный процесс. Длительное лечение астмы ИГКС, не обеспечивая явного угнетения синтеза лейкотриенов, может приводить к дальнейшему высвобождению медиаторов воспаления, участвующих в привлечении клеток воспаления и, тем самым, поддержании хронического воспаления в дыхательных путях .

В другом открытом перекрестном исследовании с двумя периодами участвовали 23 ребенка в возрасте 6-11 лет, страдавших среднетяжелой БА, имевших значение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) 60-85% от должного. При этом прирост ОФВ 1 после ингаляции ß-агониста у включенных в это исследование больных составил ≥ 12%. После двухнедельного вводного периода детям назначали терапию монтелукастом (таблетка 5 мг один раз в сутки) или кромолином (2 ингаляции по 1 мг 4 раза в сутки) в течение 4 недель с последующим периодом «отмывки» между разными видами терапии продолжительностью 2 недели. По потребности применялись ß 2 -агонисты. До и после лечения каждого вида измеряли концентрации LTC 4 в смывах со слизистой полости носа. Терапия монтелукастом в течение 4 недель приводила к статистически значимому снижению концентраций LTC 4 (p < 0,005), а применение кромолина сопровождалось статистически не значимым увеличением концентраций. На следующем этапе исследования дети, получавшие ранее монтелукаст, стали ингалировать кромоны, а дети, получавшие кромоны, стали получать монтелукаст. У детей, которые сначала получали монтелукаст, уровни LTC 4 не вернулись к исходным в течение периода «отмывки» и оставались низкими на протяжении периода лечения кромолином. У детей, которые сначала получали кромолин, уровни LTC 4 вернулись к исходным в период «отмывки», затем произошло их дальнейшее уменьшение на фоне терапии монтелукастом. Во время лечения монтелукастом 75% детей использовали ß 2 -агонист < 2 ингаляций в сутки. На фоне лечения кромолином такая потребность в ß 2 -агонистах отмечалась только у 27% детей (p < 0,04). Ни у одного ребенка не развилось обострения БА во время приема монтелукаста, а на фоне терапии кромолином у двух детей отмечены обострения, приведшие к исключению их из исследования. В данном исследовании было показано, что монтелукаст угнетал высвобождение лейкотриенов в дыхательных путях детей с персистирующей БА, а прием кромонов не приводил к снижению образования лейкотриенов и контролю течения заболевания .

С. Lex с соавт. (2006) измеряли уровни цистеиниловых лейкотриенов в конденсате выдыхаемого воздуха у детей 4-15 лет, страдавших среднетяжелой и тяжелой персистирующей БА. Помимо оценки функции внешнего дыхания у больных определяли концентрацию цистеиниловых лейкотриенов в выдыхаемом воздухе, проводилась бронхоскопия и биопсия слизистой бронхов. Все обследуемые (24 ребенка) получали ИГКС в дозе > 400 мкг. Часть детей получала дополнительную терапию системными кортикостероидами перед бронхоскопией. Монтелукаст получали 10 из 24 больных, включенных в данное исследование. Результаты исследования конденсата выдыхаемого воздуха показали, что концентрации цистеиниловых лейкотриенов у детей, получавших монтелукаст, были значительно ниже, чем у тех детей, которые получали только ИГКС (p = 0,004). Кроме того, в группе терапии ИГКС отмечена статистически значимая корреляция концентраций цистеиниловых лейкотриенов со степенью утолщения ретикулярной базальной мембраны, отражающая степень ремоделирования бронхов (p = 0,003) .

Хорошо известен факт нарастания частоты обращений для оказания экстренной помощи детей с БА в осенне-зимний период в связи с увеличением частоты острых респираторных инфекций в этот сезон. Изучение эффективности монтелукаста для профилактики обострений БА, индуцированной вирусной инфекцией (исследование PREVIA), было проведено, чтобы оценить влияние терапии монтелукастом в течение 12 месяцев по сравнению с плацебо на симптомы БА, связанные с простудными заболеваниями, у детей в возрасте 2-5 лет, страдающих БА.

PREVIA — это многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролированное исследование в параллельных группах продолжительностью 12 месяцев. После двухнедельного вводного периода (пациенты принимали плацебо, не зная, какой препарат принимают) соответствующие критериям включения пациенты были рандомизированы двойным слепым методом в группы терапии монтелукастом или плацебо на протяжении 12 месяцев. Монтелукаст назначали в виде жевательной таблетки 4 мг один раз в сутки перед сном. Критерием включения в исследование был возраст (от 2 до 5 лет), в анамнезе наличие не менее трех обструкций на фоне ОРИ, требовавших применения ß-агониста, длительностью ≥ 3 дней, развившихся за последние 12 месяцев, и если хотя бы один из этих эпизодов развился в течение 6 месяцев перед включением. Кроме того, пациенты должны были страдать легкой БА. По сравнению с плацебо монтелукаст статистически значимо снижал частоту обострений (32%, p ≤ 0,001). Рассчитанная частота обострений составила 1,60 эпизода в год в группе монтелукаста по сравнению с 2,34 эпизода в год в группе плацебо. В результате исследования был сделан вывод, что у детей с БА в возрасте 2-5 лет монтелукаст в дозе 4 мг является эффективным, удобным и хорошо переносимым средством достижения контроля над БА, обеспечивая уменьшение выраженности дневных и ночных симптомов БА и уменьшение частоты обострений .

Продукты метаболизма арахидоновой кислоты имеют существенное значение в развитии астмы, индуцированной физической нагрузкой. Использование антилейкотриеновых препаратов предупреждает развитие бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой . В исследовании, проведенном J. P. Kemp и соавт. (1998), монтелукаст предупреждал бронхоконстрикцию, вызванную физической нагрузкой, у детей 6-14 лет. Целью этого двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого перекрестного исследования с двумя периодами, включавшего 27 детей с астмой 6-14 лет, являлась оценка влияния монтелукаста по сравнению с плацебо на бронхоконстрикцию, обусловленную физической нагрузкой. Дети, включенные в исследование, имели снижение ОФВ 1 ≥ 20% после стандартизованной нагрузки на тредмиле до начала терапии. Во время каждого периода исследования дети получали монтелукаст 5 мг или плацебо 1 раз в сутки вечером в течение 2 дней. Провокационный тест со стандартизованной нагрузкой проводили вечером примерно через 20-24 ч после приема второй дозы исследуемого препарата. Длительность периода вымывания между периодами исследования составляла ≤ 4 дней. По сравнению с плацебо монтелукаст обусловливал статистически значимое уменьшение выраженности падения ОФВ1 (-18%) по сравнению с -26% (p = 0,009). Кроме того, время восстановления ОФВ 1 к значению до нагрузки на фоне терапии монтелукастом было меньше, чем на фоне плацебо (соответственно 18 минут и 28 минут) .

Аллергический ринит — частое сопутствующее заболевание у больных БА. Изолированный аллергический ринит увеличивает риск развития астмы. Клинические исследования монтелукаста показали его эффективность при монотерапии сезонного аллергического ринита, сопоставимую с эффективностью антигистаминных препаратов нового поколения. В случае комбинации препаратов этих групп эффективность терапии сопоставима с эффективностью лечения интраназальными стероидами. В случае легкого течения аллергического ринита монтелукаст может быть препаратом выбора. Отмечается улучшение качества жизни и у больных с симптомами риноконъюнктивита . Также обосновано применение данной группы препаратов при бронхиальной астме, сопровождающейся аллергическим ринитом.

Аспириновая астма диагностируется у детей очень редко. Это связано с тем, что классическая триада симптомов (астма, полипозные образования в придаточных пазухах носа и непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов) появляется в более старшем возрасте и редко симптомы появляются одновременно. Однако у детей с неатопической астмой следует всегда исключать аспириновую астму, даже если нет всей классической симптоматики, характеризующей данную форму у взрослых. Кроме того, не следует забывать, что возможно сочетание как аллергической, так и аспириновой астмы у одного больного. У больных с аспириновой астмой отмечается повышенный синтез цистеиниловых лейкотриенов. В качестве базисной терапии следует использовать ИГКС в сочетании с АЛТП. Назначение АЛТП уменьшает рост назальных полипов. К лучшему ответу на АЛТП предрасположены больные с БА, имеющие «мутации» в промоторной зоне гена, кодирующего LTC 4 синтазу .

Другой редко диагностируемой формой астмы является «кашлевая» астма (CVA). Длительно кашляющие дети представляют собой достаточно большую группу больных, имеющих различные заболевания. Диагностировать данную форму астмы следует согласно имеющимся критериям, опубликованным в международных согласительных документах Всемирной инициативы по борьбе с бронхиальной астмой (Global Initiative for Asthma, GINA). Подбор терапии таким детям не всегда прост, и к диагнозу аллергического поражения бронхов врач подходит, как правило, исключив другие заболевания.

По данным Т. Kita с соавт. (2010), обследовавшего 75 больных с «кашлевым» вариантом астмы, монтелукаст может эффективно использоваться для лечения в качестве монотерапии . У больных CVA 2-недельное лечение монтелукастом, кленбутеролом и монтелукастом плюс кленбутерол оказалось эффективным. В группе больных, получающих монтелукаст в комбинации с кленбутеролом, значение пиковой скорости выдоха (ПСВ) в утренние и в вечерние часы значительно увеличились после 2 недель лечения по сравнению со значениями ПСВ до лечения. У пациентов с аллергическим трахеобронхитом 2-недельное лечение монтелукастом, кленбутеролом и комбинацией «монтелукаст плюс кленбутерол» оказалось неэффективным и достоверных различий получено не было.

У больных с легкой персистирующей астмой или на 1-й ступени в качестве базисного препарата можно использовать либо низкие дозы ИГКС, либо АЛТП . Исследование MOSAIC ставило перед собой цель сравнить уровень контроля астмы, достигнутый на фоне терапии пероральным монтелукастом и низкими дозами ингаляционного флутиказона по проценту дней без применения препаратов по экстренным показаниям через 1 год лечения у детей в возрасте 6-14 лет при легкой персистирующей БА. Исследование MOSAIC являлось рандомизированным одногодичным двойным слепым исследованием в двух параллельных группах. После 4 недель простого слепого вводного периода, в течение которого пациенты получали плацебо, пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 в группы терапии: либо монтелукаст 5 мг в виде жевательной таблетки один раз в сутки перед сном или флутиказон 2 ингаляции 50 мкг 2 раза в сутки. Длительность лечения составляла 1 год. Все пациенты могли использовать ß 2 -агонисты короткого действия по требованию или пероральные стероиды. Интервалы между визитами в клинику составляли 4 месяца. Оценка контроля астмы проводилась с помощью раздела «контроль» Педиатрического опросника для оценки терапии астмы — PATAQ (Control domain of the Paediatric Asthma Therapy Assessment Questionnaire). Доля пациентов без приступов астмы составила 67,8% в группе монтелукаста и 74,4% в группе флутиказона. Отношение рисков составило 1,38 в пользу флутиказона (95% ДИ: 1,04, 1,84). В двух группах отмечены сходные изменения ОФВ1 по сравнению с исходным уровнем: ОФВ1 увеличился после лечения как в группе монтелукаста, так и в группе флутиказона. В среднем использование ß2-агониста снизилось с 7,0 (исходно) до 2,6 ингаляции в неделю после терапии монтелукастом и с 7,2 до 2,3 ингаляции в группе флутиказона (статистически достоверной разницы нет). Средняя доля дней использования ß 2 -агониста уменьшилась с 38,0% (исходно) до 15,4% (после лечения) в группе монтелукаста и с 38,5% до 12,8% в группе флутиказона. После терапии монтелукастом количество эозинофилов периферической крови снизилось как в группе монтелукаста, так и в группе флутиказона (без статистически достоверной разницы).

Результаты исследования MOSAIC показали, что у детей в возрасте 6-14 лет с легкой персистирующей астмой монтелукаст был сопоставим с флутиказоном по увеличению доли дней без терапии астмы по экстренным показаниям. Оба препарата в целом хорошо переносились .

Для оценки приверженности к терапии в современной медицинской литературе используются ряд терминов: «сompliance», «adherence», «concordance».

Комплаенс («сompliance» — «приверженность») описывает степень, в которой пациент следует назначениям при приеме лекарств. Есть еще термин «соблюдение» («adherence»), который обладает меньшим количеством негативных смысловых связей («отцовская» модель отношений вместо парт-нерской). Альтернативный термин «concordance» («соответствие», «идентичность»), предложенный с целью отразить суть лечения как достижение общей цели врача и пациента, не получил широкого распространения. По мнению большинства исследователей, недостаточная приверженность к терапии БА ухудшает контроль над болезнью , увеличивает риск госпитализации , а также смертность, связанную с астмой , приводит к необоснованному увеличению дозировки лекарства или назначению дополнительного лечения, усложняя режим приема лекарств и увеличивая стоимость лечения . Несоблюдение больными предписанного режима обходится американской системе здравоохранения в $300 млрд/год .

Достаточно интересные результаты были получены при сравнении использования таблетированного препарата (монтелукаст) и ИГКС (беклометазон) в виде дозированного ингалятора. Цель исследования была оценить предпочтения/приверженность терапии при сравнении монтелукаста и ИГКС. Было обследовано 124 ребенка с астмой в возрасте 6-14 лет. Фаза наблюдения составила 6 месяцев . Дети, участвовавшие в исследовании, чаще выполняли назначения по применению монтелукаста, чем беклометазона. Средняя доля дней, в течение которых пациенты полностью выполняли назначения, составила 98% в группе монтелукаста и 83% в группе беклометазона. Различия между группами достигали 15% и были статистически значимыми (p < 0,001).

Выводы

Антилейкотриеновые препараты облегчают симптомы БА и являются препаратами для базисной терапии этого заболевания.
Монтелукаст рекомендован пациентам, страдающим астмой с сопутствующим аллергическим ринитом.
С позиции доказательной медицины антагонисты лейкотриеновых рецепторов включаются в качестве монотерапии детей с легкой персистирующей БА.
Монтелукаст приводит к значительному улучшению контроля БА у детей (в том числе и у детей 2-5 лет).
Монтелукаст снижает частоту обострений БА, обусловленных вирусной инфекцией, у детей в возрасте 2-5 лет с интермиттирующей БА.
Монтелукаст предупреждает бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой или холодным воздухом.
Обладает противовоспалительным эффектом, комплементарным действию глюкокортикостероидов.

Литература

2008-2012 Action Plan for the Global Strategy for the Prevention and Control of Noncommunicable Diseases. WHO. 2008.
International consensus on (ICON) pediatric asthma. John Wiley & Sons A/S. 2012.
Demoly P., Annunziata K., Gubba E., Adamek L . Repeated cross-sectional survey of patient-reported asthma control in Europe in the past 5 years // Eur Respir Rev. 2012; 21: 66-74.
Ghosh G., Manglik A. K., Roy S. Efficacy and Safety of Montelukast as Monotherapy in Children with Mild Persistent Asthma // Indian Pediatrics. 2006; v. 43: 780-785.
Pelkonen A. S., Malmstrom K., Sarna S., Kajosaari M., Klemola T., Malmberg L. P., Makkela M. J. The effect of montelukast on respiratory symptoms and lung function in wheezy infants // Eur Respir J. 2013; 41: 664-670.
Holgate S. T., Bradding P., Sampson A. P. Leukotriene antagonists and synthesis inhibitors: new directions in asthma therapy // J Allergy Clin Immunol. 1996; 98: 1-13.
Figueroa D. J., Breyer R. M., Defoe S. K. Expression of the cysteinyl leukotriene 1 receptor in normal human lung and peripheral blood leukocytes // Am J Respir Crit Care Med. 2001; 163 (1): 226-233.
Tintinger G. R., Feldman C., Theron A. J., Anderson R. Montelukast: More than a Cysteinyl Leukotriene Receptor Antagonist? // The Scientific World Journal. 2010, v. 10, 2403-2413.
Holgate S. T., Peters-Golden M. Introduction: the antiinflammatory role of cysteinyl leukotriene receptor antagonists in asthma // J Allergy Clin Immunol. 2003; 111 (suppl 1): S1-4.
Krawiec M. E., Wenzel S. E. Leukotriene inhibitors and nonsteroidaltherapies in the treatment of asthma // Expert Opin Pharmacother. 2001; 2 (1): 47-65.
Drazen J. M. Anti-leukotrienes as novel anti-infl amatory treatments in asthma // Adv Exp Med Biol. 2002; 507: 217-221.
Parameswaran K., Liang H., Fanat A., Watson R., Snider D. P., O’Byrne P. M. Role for cysteinyl leukotrienes in allergeninduced change in circulating dendritic cell number in asthma // J Allergy Clin Immunol. 2004; 114 (1): 73-79.
Jeffery P. K. The roles of leukotrienes and the effects of leukotriene receptor antagonists in the infl ammatory response and remodelling of allergic asthma // Clin Exp Allergy Rev. 2001; 1 (2): 148-153.
Wenzel S. E. The role of leukotrienes in asthma // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2003; 69 (2-3): 145-155.
Shibata A., Katsunuma N., Tomikawa M., Tan A., Yuki K., Akashi K., Eto Y. Increased Leukotriene E4 in the Exhaled Breath Condensate of Children With Mild Asthma // Chest. 2006; 130: 1718-1722.
Increased Leukotriene E4 in the Exhaled Breath Condensate of Children With Mild Asthma. CHEST 2006; 130: 1718-1722.
Csoma Z., Kharitonov S. A., Barnes P. J. et al. Increased leukotrienes in exhaled breath condensate in childhood asthma // Am J Respir Crit Care Med. 2002; 166: 1345-1349.
Volovitz B., Tabachnik E., Nussinovitch M., Shtaif B., Blau H., Gil-Ad I., Weizman A., Varsano I. Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, reduces the concentration of leukotrienes in the respiratory tract of children with persistent asthma // J Allergy Clin Immunol. 1999, 104: 1162-1167.
Lex C., Zacharasiewicz A., Payne D., Wilson N. M., Nicholson A, Kharitonov S. A., Barnes P. J., Bush A. Exhaled breath condensate cysteinyl leukotrienes and airway remodeling in childhood asthma: a pilot study // Respiratory Research. 2006, 7: 63-69.
Bisgaard H., Zielen S., Garcia M., Johnston S. L., Gilles L., Menten J., Tozzi C. A., Polos P. Montelukast Reduces Asthma Exacerbations in 2-to 5-Year-Old Children with Intermittent Asthma // Am J Respir Crit Care Med. 2005, v. 171, p. 315-322.
Small I., Moreira A., Couto M. Practical approach to managing exercise-induced asthma in children and adults // Prim Care Respir J. 2013; 22 (1): 126-129.
Kemp J. P., Dockhorn R. J., Shapiro G. G. Montelukast once daily inhibits exercise-induced bronchoconstriction in 6-to 14-year-old children with asthma // J. Pediatr. 1998; 133: 424-428.
Mastalerz L., Ni?ankowska E., Sanak M. et al. Clinical and genetic features underlying the response of patients with bronchial asthma to treatment with a leukotriene receptor antagonist // Eur J Clin Inves. 2002; 32: 949-955.
Kita T., Fujimura M., Ogawa H., Nakatsumi Y., Nomura S. Antitussive effects of the leukotriene receptor antagonist montelukast in patients with cough variant asthma and atopic cough // Allergology Internetional. 2010; 59 (2): 185-192.
Garcia M. L., Wahn U., Gilles L., Swern A., Tozzi C. A., Polos P. Montelukast, Compared With Fluticasone, for Control of Asthma Among 6-to 14-Year-Old Patients With Mild Asthma: The MOSAIC Study // Pediatrics. 2005, v. 116, № 2, 360-369.
Bender B., Zhang L. Negative affect, medication adherence, and asthma control in children // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2008, v. 122, № 3, p. 490-495.
Bender B., Milgrom H., Rand C., Ackerson L. Psychological factors associated with medication nonadherence inasthmatic children // Journal of Asthma. 1998, v. 35, № 4, p. 347-353.
Robertson C. F., Rubinfeld A. R., Bowes G. Pediatric asthma deaths in Victoria: the mild are at risk // Pediatric pulmonology. 1992, v. 13, № 2, p. 95-100.
Cramer J. A. Feedback on medication dosing enhances patient compliance // Chest. 1993, v. 104, № 2, p. 333-334.
Bender B. G., Rand C. Medication non-adherence and asthma treatment cost // Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. 2004, v. 4, № 3, p. 191-195.
Lagos J. A, Marshall G. D. Montelukast in the management of allergic rhinitis / Therapeutics and Clinical Risk Management 2007:3 (2), p. 327-332
Chowdhury M. A. N., Uddin M. S., Das S., Hoque M. Montelukast in Allergic Rhinitis: A Review / Medicine tiday 2012 Volume 24 Number 02, p. 75-78
Brozek J. L., Bousquet J., Baena-Cagnani C. E., Bonini S., Canonica G. W., Casale T. B., van Wijk R. G., Ohta K., Zuberbier T., Scheunemann H. J. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 Revision // J Allergy Clin Immunol. 2010; 126: 466-476.
Pedinoff A. P. G, Vandormael K., Ty mofyeyev Y., Smugar S. S., Reiss T. F., Korenblat P. E. A phase I randomized, placebo-controlled, dose-exploration study of single-dose inhaled montelukast in patients with chronic asthma // J Asthma. 2010, 47 (10): 1078-1084. Epub 2010 Nov 3.
Majak P. Montelukast treatment may alter the early efficacy of immunotherapy in children with asthma // J Allergy Clin Immunol. 2010; 125: 1220-1227.
Sicherer S. H. Clinical aspects of gastrointestinal allergy in childhood // Pediatrics. 2003; 111: 1609-1616.
Capsomidis A., Tighe M. Is oral montelucast beneficial in treating acute asthma exacerbations in children? // Arch Dis Child. 2010, 95: 948-950.

* Зилейтон в РФ не зарегистрирован.

** Пранлукаст в РФ не зарегистрирован.

Г. А. Новик , доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО СПбГПМУ МЗ РФ, Санкт-Петербург

Abstract. Treatment of allergic inflammation with bronchial asthma patients has been analyzed. Indications to prescription of leukotriene receptor blocking agents are discussed, effectiveness of application of anti-leukotriene preparations with bronchial asthma including its application for children has been shown.

Бронхиальная астма — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, являющееся серьезной проблемой здравоохранения всех стран мира . Астма распространена во всех возрастных группах и часто имеет тяжелое фатальное течение. Более 100 млн. человек страдает этим заболеванием, и их число постоянно возрастает.

Ведущая роль воспаления в развитии астмы — признанный факт, в возникновении которого принимают участие многие клетки: эозинофилы, тучные клетки, Т-лимфоцтиы . У предрасположенных лиц это воспаление приводит к повторяющимся эпизодам хрипов, одышки, тяжести в грудной клетке и кашлю, особенно ночью и ранние утренние часы . Эти симптомы сопровождаются распространенной обструкцией бронхиального дерева, которая, по крайней мере частично, обратима спонтанно или под влиянием лечения. Воспаление также вызывает усиление ответа дыхательных путей на различные стимулы.

Бронхиальная гиперреактивность — обязательный признак бронхиальной астмы и тесно связана с тяжестью заболевания и частотой возникновения симптомов. Данные свидетельствуют о том, что существует тесная связь между бронхиальной гиперреактивностью и воспалением слизистой дыхательных путей , с инфильтрацией их стенок эфферентными клетками воспаления, среди которых преобладают тучные клетки, эозинофилы и актививированные лимфоциты. Эозинофильная инфильтрация дыхательных путей является характерной чертой при астме и позволяет дифференцировать это заболевание от других воспалительных процессов дыхательных путей. . Клетки высвобождают различные медиаторы воспаления, включая лейкотриены — ЛТС4, ЛТВ4, тромбоксан, кислородные радикалы, основные белки, эозинофильный катионный белок, которые токсичны для эпителия бронхов .

Одним из механизмов нарушения функции дыхания является бронхиальная обструкция.

Основное место синтеза лейкотриенов в организме человека — легкие, аорта и тонкий кишечник. Наиболее интенсивно синтез лейкотриенов осуществляется альвеолярными макрофагами, нейтрофилами и эозинофилами.

1. Рецептор LTI к лейкотриенам LTC/D/E4. Данный рецептор опосредует бронхоконстрикторный эффект лейкотриенов.

2. Рецептор LT2 к LTC/D/E4; ему принадлежит важная роль в контроле над сосудистой проницаемостью.

3. Рецептор LTB4 опосредует хемотаксический эффект лейкотриенов.

Ингибиторы рецепторов лейкотриенов

Представления о лейкотриенах, как о медиаторах воспаления, позволили разработать концепцию создания нового класса лекарственных препаратов, получивших название «антилейкотриеновые субстанции» .

Антагонисты лейкотриенов позволяют снизить дозировку других препаратов, используемых для лечения бронхиальной астмы, в частности, b2-агонистов . В настоящее время признано, что лучшим противовоспалительным эффектом обладают кортикостероиды. В то же время, при их длительном применении могут возникать серьезные побочные эффекты . Многие пациенты испытывают трудности при пользовании устройствами для ингаляции, так как ее необходимо проводить несколько раз в день. Отмечены случаи развития локальной и системной толерантности к кортикостероидам . Необходимы дальнейшие исследования в целях определения их эффективности при совместном применении с ингаляционными кортикостероидами .

Таким образом, открытие нового класса медиаторов воспаления — лейкотриенов, идентификация связывающих их рецепторов позволили создать новое направление в лечении бронхиальной астмы на основе разработки препаратов, являющихся ингибиторами лейкотриеновых рецепторов. Клиническое применение препаратов этой группы — монтелукаста натрия, зафирлукаста, пранлукаста свидетельствуют о несомненной терапевтической эффективности. Они предотвращают развитие бронхоспазма (в т.ч., в ночное время), препятствуют развитию воспаления, отека, уменьшают проницаемость сосудов, снижают секрецию слизи, улучшают качество сна, снижается использование бета-агонистов. Препараты эффективны при лечении пациентов, страдающих легкой и умеренно выраженной бронхиальной астмой. Это является исключительно важным с точки зрения предотвращения прогрессирования заболевания и развития тяжелых форм бронхиальной астмы.

Антилейкотриеновые препараты нового поколения: перечень лучших

Антилейкотриеновые препараты представляют собой новый класс средств, уменьшающих воспалительные процессы, которые имеют инфекционную или аллергическую этиологию.

Для того чтобы понимать принцип действия подобных препаратов, стоит разобраться в том, что представляют собой лейкотриены.

Лейкотриены

Являются медиаторами воспалительных процессов. По своей химической структуре они являются жирными кислотами, которые образованы арахидоновой кислотой.

Лейкотриены принимают участие в процессе развития бронхиальной астмы. Так же как и гистамин, они являются медиатором аллергических реакций немедленного типа. Гистамин способен вызвать стремительный, но кратковременный спазм бронхов, а лейкотриены вызывают отсроченный и более продолжительный спазм.

Как классифицируются антилейкотриеновые препараты?

В настоящее время классифицированы следующие лейкотриены: A 4 , B 4 , C 4 , D 4 , E 4 .

Синтез лейкотриенов происходит из арахидоновой кислоты. Она под воздействием 5-липоксигеназы переходит в лейкотриен A 4 . После этого происходит каскадная реакция, в результате которой образуются следующие лейкотриены B 4 -C 4 -D 4 -E 4 . Конечный продукт такой реакции – ЛТЕ 4 .

Установлено, что ЛТЕ 4 , D 4 , E 4 способны вызывать бронхоконстрикторный эффект, повышать секрецию слизи, могут способствовать развитию отечности, тормозить мукоцилиарный клиренс.

B 4 , D 4 , E 4 имеют хемотаксическую активность, то есть могут привлекать нейтрофилы и эозинофилы в зону воспалительного процесса.

Ученые доказали, что лейкотриены продуцированы макрофагами, тучными клетками, эозинофилами, нейтрофилами, Т-лимфоцитами, которые принимают непосредственное участие в реакции воспалительного характера. Антилейкотриеновые препараты при бронхиальной астме часто применяют.

После того как клетки вступили в контакт с аллергеном и произошло охлаждение дыхательных путей либо после физической нагрузки, активируется синтез ЛТ. То есть синтез начинается, когда увеличивается осмолярность бронхиального содержимого.

Четыре группы препаратов

В настоящее время известно всего четыре группы антилейкотриеновых препаратов:

«Зилеутон», являющийся прямым ингибитором 5-липооксигеназы.
Препараты, являющиеся ингибиторами ФЛАП, предупреждающими процесс связывания данного белка с арахидоновой кислотой.
«Зафирлукаст», «Побилукаст», «Монтелукаст», «Пранлукаст», «Верлукаст», являющиеся антагонистами рецепторов сульфидопептидных лейкотриенов.
Препараты, являющиеся антагонистами рецепторов лейкотриена В 4 .

Наиболее исследованными являются антилейкотриеновые препараты первой группы и средства третьей группы. Рассмотрим представителей этих групп немного подробнее.

«Зилеутон»

«Зилеутон» является обратимым ингибитором 5-липооксигеназы. Он способен угнетать процесс образования сульфидопептидных ЛТ и ЛТ В 4 . Препарат может оказывать бронхорасширяющее воздействие длительностью до пяти часов. Также он способен предупредить возникновение бронхиального спазма, который является следствием воздействия холодного воздуха или «Аспирина».

Многочисленные исследования доказывают, что «Зилеутон», назначенный пациентам, страдающим от бронхиальной астмы в течение от одного до шести месяцев, способен снизить потребность больного в ингаляции β2-адреномиметиков и глюкокортикоидов. Однократный прием «Зилеутона» предупреждает возникновение чихания и затрудненное носовое дыхание у тех пациентов, которые страдают аллергическим ринитом после введения аллергена назально.

Шестинедельная терапия с применением «Зилеутона» больных атопической астмой показывала значительный результат. Медики отмечают качественное понижение уровня эозинофилов и нейтрофилов. Также снижался фактор некроза опухоли в жидкости лаважа бронхоальвеолярного типа после теста аллергеном. Вот чем уникальны антилейкотриеновые препараты, механизм действия именно на этом основан.

«Зилеутон» характеризуется достаточно коротким сроком, в течение которого происходит его полувыведение. Это предполагает, что препарат следует принимать достаточно часто, до четырех раз в сутки. Помимо этого, «Зилеутон» способен понижать клиренс теофиллина. Это обязательно нужно учитывать, если предполагается параллельный прием теофиллина и «Зилеутона». То есть дозу первого следует снизить. Если «Зилеутон» назначается на длительный срок, то следует осуществлять контроль уровня печеночных ферментов.

Но есть антилейкотриеновые препараты нового поколения, перечень их представлен ниже.

Средства, которые являются антагонистами сульфидопептидных лейкотриенов, представляют собой высокоселективные конкуренты и обратимые блокаторы рецепторов ЛТ D 4 . К таким препаратам относятся «Пранлукаст», «Зафирлукаст», «Монтелукаст».

«Аколат» («Зафирлукаст»)

«Зафирлукаст», он же «Аколат», является наиболее изученным препаратом данной группы антилейкотриеновых веществ. Он также обладает активностью бронхорасширяющей направленности. Эффект держится довольно продолжительное время, до пяти часов. «Зафирлукаст» способен предупреждать процесс развития астматической реакции в случае ингаляции аллергеном. Его эффективность доказана и при профилактике спазма бронхов, который провоцируется холодным воздухом, аспирином, физической нагрузкой, поллютантами. Данный лекарственный препарат, а также препарат «Монтелукаст» способны усиливать бронхолитическую активность β2-адреномиметиков.

«Аколат» («Зафирлукаст») обладает хорошей всасываемостью, пик его концентрации в крови достигается по истечении трех часов после его приема. Период его полувыведения немного продолжительней, чем у «Зилеутона», и составляет 10 часов. Помимо этого, он не оказывает влияния на клиренс теофиллина. Принимать данный препарат следует либо за час до приема пищи, либо по истечении двух часов после него, так как еда значительно уменьшает его способность всасывания. Средство переносится пациентами довольно хорошо.

Заключение

Антилейкотриеновые препараты при аллергии можно использовать для детей, однако не ранее, чем они достигнут двухлетнего возраста. При помощи этих медикаментов у детей лечат рецидивирующий бронхит, аллергический ринит, легкую бронхиальную астму.

Блокаторы лейкотриеновых рецепторов при бронхиальной астме

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов

Общие сведения

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов – это препараты, которые блокируют рецепторы к лейкотриенам (зафирлукаст и монтелукаст) и угнетают активность фермента 5-липооксигеназы (зилейтон), катализирующего процесс образования лейкотриенов из арахидоновой кислоты.

Препараты этой группы оказывают противовоспалительное действие, подавляя клеточные и неклеточные компоненты воспаления в бронхах, вызываемого воздействием антигенов.

В связи с этим антагонисты лейкотриеновых рецепторов применяются для лечения бронхиальной астмы.

В эту группу входят препараты зафирлукаст (Аколат), зилейтон и монтелукаст (Сингуляр).

Лейкотриены – это биологически активные вещества, относящиеся к числу медиаторов аллергического воспаления, которые представляют собой жирные кислоты, образующиеся из арахидоновой кислоты при участии фермента 5-липооксигеназы.

В настоящее время идентифицированы лейкотриены ЛТА 4 , ЛТВ 4 , ЛТС 4 , ЛТД 4 и ЛТЕ 4 ..

Являясь медиаторами аллергии и воспаления, лейкотриены оказывают различные отрицательные эффекты на дыхательную систему и приводят к нарушению бронхиальной проводимости.

Лейкотриены индуцируют бронхоспазм, повышают проницаемость мелких сосудов, вызывают гиперсекрецию слизи, инфильтрацию стенок бронхов клетками воспаления, пролиферацию волокон гладкой мускулатуры бронхов. Действие лейкотриенов на бронхи опосредовано цистеинил лейкотриеновыми рецепторами эпителия дыхательных путей.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов блокируют цистеинил лейкотриеновые рецепторы (зафирлукаст и монтелукаст) и угнетают активность фермента 5-липооксигеназы (зилейтон), катализирующего процесс образования лейкотриенов из арахидоновой кислоты.

В результате снижается реактивность бронхов при вдыхании аллергенов, уменьшается бронхоспазм, улучшается функция легких.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов оказывают противовоспалительное действие, подавляя клеточные и неклеточные компоненты воспаления в бронхах, вызываемого воздействием антигенов.

У пациентов, получающих антагонисты лейкотриеновых рецепторов, уменьшается выраженность симптомов бронхиальной астмы в дневное время и ночью. Прием препаратов этой группы позволяет предупреждать приступы бронхиальной астмы, вызванные антигенами, аспирином, физической нагрузкой и холодным воздухом.

После приема внутрь максимальная концентрация зафирлукаста в плазме крови достигается через 3 ч. Одновременный прием препарата с пищей в большинстве случаев снижает его биодоступность. Связывание препарата с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет 99%, при диапазоне концентраций 0,25-4 мкг/мл. Период полувыведения зафирлукаста составляет 10 ч. Препарат выводится в виде метаболитов с мочой (около 10%) и с калом (89%).

После приема внутрь монтелукаст быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи не влияет на максимальную концентрацию препарата в плазме крови и его биодоступность в лекарственных формах жевательных таблеток и таблеток, покрытых оболочкой. У взрослых при приеме натощак таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 10 мг максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 3 ч.

Биодоступность при приеме внутрь составляет 64%. После приема внутрь натощак препарата в лекарственной форме жевательные таблетки в дозе 5 мг максимальная концентрация препарата в крови у взрослых достигается через 2 ч. Биодоступность составляет 73%. Связывание монтелукаста с белками плазмы крови — более 99%. Объем распределения в среднем составляет 8-11 л. Монтелукаст активно метаболизируется в печени. Период полувыведения монтелукаста у здоровых взрослых составляет от 2,7 до 5,5 ч. Клиренс — в среднем 45 мл/мин. После перорального приема монтелукаста 86% выводится с калом в течение 5 дней и менее 0,2% — с мочой.

Понравилась статья? Поделитесь ей

Распечатать статью